- 수술 후 통증 완화는 오랫동안 오피오이드에 의존해 왔지만, FDA가 2025년 1월 Vertex Pharmaceuticals의 Journavx(suzetrigine) 를 승인하며 대안이 생김
- 오피오이드는 뇌의 mu opioid receptor를 통해 통증 신호를 억제하는 동시에 보상 회로를 자극해 일부 환자에게 중독, 내성, 금단, 호흡·심박 억제 위험을 남김
- Journavx는 중추신경계가 아니라 말초 통각수용기의 NaV1.8 나트륨 이온 채널을 선택적으로 막아 통증 신호가 뇌로 올라가기 전에 차단함
- Vertex는 E-VIPR로 하루 50,000건 이상 테스트하고 수백만 개 분자를 선별했으며, 2018~2022년 VX-150, VX-128, VX-961 실패 뒤 VX-548을 suzetrigine으로 개발함
- 아직 만성 통증에는 승인되지 않았고 오피오이드-아세트아미노펜 조합보다 우월하지도 않았지만, 오피오이드 사용을 줄이기 위한 현실적인 다음 선택지가 됨
왜 새로운 진통제가 필요했나
- 19세기 마취가 등장한 뒤에도 수술 후 통증 완화는 오랫동안 오피오이드에 의존함
- 오피오이드는 빠르고 강력하며 폭넓게 작용했지만, 중독과 과다복용 문제를 수십 년간 남김
- 2025년 1월 FDA는 Vertex Pharmaceuticals의 Journavx(suzetrigine)를 승인함
- 수술 후 통증 치료에 적합한 첫 비-오피오이드 진통제임
- 임상시험에서 오피오이드와 관련된 약물 남용, 내성, 금단 징후가 나타나지 않음
오피오이드가 통증과 보상 회로에 작용하는 방식
- 오피오이드는 주로 조직 손상으로 생기는 침해수용성 통증(nociceptive pain) 치료에 쓰임
- 조직 손상은 통각수용기(nociceptor)를 활성화함
- 통각수용기는 뇌와 척수로 신호를 보내고, 뇌가 국소적 통증 감각을 만듦
- 전통적 오피오이드는 양귀비에서 유래한 아편 성분을 모방하며, 뇌를 포함한 중추신경계의 mu opioid receptor에 작용함
- 수용체에 결합하면 손상 부위의 통각수용기에서 올라오는 통증 신호가 억제됨
- 조직 손상이 있어도 뇌가 통증 감각을 만들지 못하게 함
- 인체도 엔도르핀 같은 자연 오피오이드를 만들지만, 처방 오피오이드보다 약하고 짧게 작용함
- 자연 오피오이드는 빠르게 분해되고 국소적으로 머물며 짧고 통제된 방식으로 방출됨
- 처방 오피오이드는 더 높은 용량으로 뇌를 채우고 몇 시간 동안 남음
- 오피오이드는 통증만 줄이지 않고 쾌감도 유발함
- 보상 회로의 mu opioid receptor가 활성화되면 GABA 분비가 줄어듦
- GABA가 도파민 생성 뉴런을 덜 억제하면서 도파민이 증가함
- 적절히 처방된 합성 오피오이드는 대부분 환자에게 큰 문제가 되지 않지만, 일부 환자는 유전적 요인이나 부적절한 투여 때문에 강한 도파민 상승과 행복감을 경험할 수 있음
- 만성 사용이 이어지면 자연 오피오이드 생산이 줄고 수용체가 둔감해짐
- 환자는 정상적으로 느끼기 위해 더 높은 용량을 필요로 하는 내성을 갖게 됨
미국에서 오피오이드가 규제 물질이 되기까지
- 19세기에는 모르핀, 코데인, 헤로인이 만들어졌고 피하주사기도 발명됨
- 세기 전환기 보스턴에서 조제된 처방전의 15%가 오피오이드였음
- 생리통부터 어린이 기침까지 다양한 증상에 사용됨
- 미국인 최대 300,000명, 인구의 0.5%가 아편 중독자로 추정됨
- 주별 마약 금지법이 늘고 의료계도 중독성 약물을 자유롭게 제공하는 관행을 우려함
- 1914년 Harrison Narcotic Act가 통과되며 아편과 아편제가 미국 최초의 규제 물질이 됨
Journavx의 말초 표적 접근
- Journavx는 오피오이드처럼 중추신경계 안에서 작용하지 않고, 말초 통각수용기에 있는 특정 나트륨 이온 채널을 표적으로 삼음
- 나트륨, 칼륨, 칼슘 이온 채널은 뉴런 막에 박힌 작은 문처럼 작동함
- 문이 열리면 이온이 드나들고 뉴런이 발화함
- 전기 신호가 다음 세포로 전달됨
- 통각수용기에는 주로 NaV1.7, NaV1.8, NaV1.9 세 가지 나트륨 채널이 있음
- suzetrigine은 NaV1.8을 선택적으로 차단해 통각수용기가 통증 신호를 뇌로 보내는 것을 막음
- 오피오이드가 뇌의 통증 신호 수신을 막는다면, Journavx는 뉴런의 통증 신호 전송을 막음
- 위에서 아래로 통증을 억제하는 대신 아래에서 위로 통증을 줄이는 방식임
- NaV1.8은 중추신경계에 거의 없어서 suzetrigine은 뇌에 의미 있게 작용하지 않음
- 오피오이드가 유발하는 행복감이 발생하지 않음
- 중독과 남용, 호흡·심박 억제 같은 오피오이드의 전형적 부작용을 피할 수 있음
통증 표적 발굴이 어려웠던 이유
- 통증은 명확한 단일 생물학적 원인이 있는 질병이 아니라 복잡하고 겹치는 경로에서 생기는 넓은 증상임
- 많은 통증 경로는 혈압, 면역 반응, 호흡 같은 필수 생리 기능과 얽혀 있음
- 부수적 손상 없이 차단할 수 있는 표적을 분리하기 어려움
- TRPV1은 대표적 실패 사례임
- 캡사이신 수용체로도 불리며 매운 음식을 먹을 때 느끼는 통증에 관여함
- 임상시험에서 TRPV1 억제제는 통증을 줄였지만 체온 조절을 방해함
- 한 시험 참가자는 화씨 104도 열이 몇 시간 동안 지속됨
- 신경성장인자 억제제인 tanezumab도 문제를 드러냄
- 골관절염 같은 염증성 통증을 줄였음
- Phase III 시험에서 빠르게 진행되는 골관절염 부작용이 나타남
- 환자들이 통증이 줄어든 관절을 과사용해 손상이 빨라졌을 가능성이 있음
- FDA는 최종적으로 승인을 반대함
- 통증은 과도한 고통을 일으키지만 신체의 중요한 경고 신호이기도 해서, 진통제 개발은 그 경고 기능을 선택적으로 유지해야 함
NaV 채널 발견과 NaV1.7의 좌절
- Vertex는 역사적으로 이온 채널을 표적으로 하는 약물 개발에 집중해 왔음
- 이온 채널은 세포 신호 전달에서 큰 역할을 함
- 이온 채널에 작용하는 화합물은 크고 빠른 생리 효과를 낼 수 있음
- 2000년대 초 두 연구자가 독립적으로 NaV 나트륨 채널과 통증 경험의 관련성을 발견함
- Yale 의대의 Stephen Waxman은 Alabama의 erythromelalgia, 즉 ‘Man on Fire’ 증후군 환자들을 연구함
- 환자들은 스웨터나 신발 착용 같은 약한 온기에도 강한 타는 듯한 통증을 느낌
- Waxman은 이 현상을 NaV1.7 채널 생성에 관여하는 SCN9A 유전자 변이와 연결함
- St. James’s University Hospital in Leeds의 Geoff Woods는 특정 Pakistani 공동체에서 선천성 무통증을 관찰함
- 이 역시 SCN9A 유전자 변이와 연결됨
- 해당 개인들은 통증을 느끼지 못하는 점을 제외하면 정상적이어서 강력한 약물 표적 검증 사례가 됨
- 하지만 NaV1.7 억제제는 임상시험에서 통증 완화에 실패함
- NaV1.7의 선천적 결핍은 통증 신호 자체를 없애는 대신 enkephalin이라는 자연 진통제 생산을 증폭시키는 것으로 밝혀짐
- 이 효과를 약물로 재현하려면 채널을 완전히 차단해야 했고, 이는 실용적이지 않았음
NaV1.8로 방향을 바꾼 개발
- 연구자들은 또 다른 유망한 채널인 NaV1.8로 관심을 돌림
- 2015년에는 비정상 심장 리듬과 돌연 심장사를 특징으로 하는 Brugada syndrome 환자들도 NaV1.8을 암호화하는 유전자 변이를 가진다는 점이 발견됨
- 그럼에도 NaV1.8은 계속 유망한 표적으로 남음
- Woods의 연구는 NaV1.8 변이가 통증 신호에 영향을 준다는 유전적 근거를 제공함
- University of Alcalá 연구자들은 NaV1.8 채널이 없도록 조작한 생쥐가 손상 후 자발적 신경 활동을 거의 보이지 않는다는 점을 확인함
- NaV1.8은 뇌가 아니라 말초신경계에 거의 독점적으로 존재해 중추 부작용을 제한할 가능성이 있었음
Vertex의 선별·최적화 과정
- Vertex 연구진은 NaV1.8 억제제를 찾기 위해 Negulescu의 E-VIPR 기술을 사용함
- 하루 50,000건 이상 테스트할 수 있었음
- NaV1.8을 차단하면서 다른 이온 채널에는 영향을 주지 않는 화합물을 찾는 데 쓰임
- 인체에는 9가지 전압 개폐성 나트륨 채널이 알려져 있음
- 각 채널은 빠른 개폐와 전압 민감도에서 고유한 특성을 가짐
- 적절히 선택적인 약물을 찾기 위해 대량 선별이 중요했음
- Vertex는 유망한 분자 계열을 찾기까지 10년 동안 수백만 개 화합물을 선별함
- 이후 또 다른 10년을 들여 효능과 선택성을 최대화하기 위한 수만 건의 선별을 수행함
- 2018~2022년에는 세 세대의 NaV1.8 억제제 개발이 중단됨
- NaV1.7, TRPV1, 신경성장인자 억제제와 달리 NaV1.8 경로 전체에는 치명적 결함이 드러나지 않아 연구가 계속됨
VX-548에서 Journavx 승인까지
- 반복 개발 과정은 이전 후보보다 훨씬 더 선택적이고 강력한 VX-548을 만들어냄
- 2022년 두 건의 Phase II 개념증명 연구에서 긍정적 결과가 나옴
- 2024년 Phase III 시험은 VX-548이 급성 통증 치료에 효과적이고 부작용이 적다는 점을 검증함
- FDA는 VX-548, 이후 suzetrigine에 Fast Track과 Breakthrough Therapy 지정을 부여함
- 중요한 의약 혁신의 개발과 심사를 빠르게 하기 위한 절차임
- 2024년 7월 30일 FDA는 Vertex의 신약허가신청을 접수하고 우선심사 대상으로 분류함
- 정확히 6개월 뒤인 2025년 1월 30일 FDA가 승인함
- suzetrigine은 Journavx라는 브랜드명으로 판매됨
- 급성 통증 치료용 첫 비-오피오이드 진통제가 됨
한계와 실제 사용 위치
- Journavx는 만능 해결책이 아님
- 미국인의 20% 이상이 겪는 만성 통증 치료에는 아직 시험·승인되지 않음
- 임상시험 참가자의 85~98%가 여성이었음
- 여성 참가자 비율은 진통제 시험에서 흔한 수술 모델과 관련됨
- bunionectomy와 abdominoplasty, 즉 ‘tummy tuck’ 같은 수술 모델이 자주 쓰임
- 이 절차들은 압도적으로 여성에게 많이 시행됨
- 2022년부터 초당적 No Pain Act는 Medicare와 다른 정부 건강보험이 외래 수술 환경에서 이 계열 약물을 보장하도록 요구함
- 민간 보험 보장은 아직 변동 중임
- 보험이 없으면 Journavx 1주일분은 약 230달러임
- 저용량 오피오이드-아세트아미노펜 조합 약물은 10~20달러 수준임
- Journavx는 임상시험에서 오피오이드-아세트아미노펜 조합보다 우월하지 않았음
- suzetrigine Phase III 시험에 참여한 마취과의 Todd Bertoch는 이 약을 오피오이드의 완전한 대체제가 아니라 오피오이드 사용 최소화로 가는 첫 단계에 가깝게 봄
- paracetamol과 ibuprofen이 충분하지 않을 때, 이제 약한~중간 강도의 오피오이드 대신 Journavx를 다음 대안으로 처방할 수 있음
다음 개발 방향과 누적된 투입
- Vertex 과학자들은 더 강력하고 선택적인 NaV1.8 차단제를 찾기 위해 선별과 반복 개발을 계속하고 있음
- NaV1.7 억제제와의 상보성도 조사 중임
- 당뇨병성 말초신경병증에 대한 suzetrigine Phase III 임상시험이 진행 중임
- 이 적응증은 만성 통증을 포함함
- Journavx는 27년, 수십억 달러, 수백만 개 분자 선별의 결과물임
- 수십 마리 원숭이와 쥐, 2,400명 넘는 수술 환자 데이터가 개발에 들어감
- 결과물은 하나의 50mg 파란색 정제임
- Vertex는 느린 점진적 진전과 잦은 좌절이 있는 개발을 계속 자금 지원했고, 그 결과 첫 비-오피오이드 진통제가 승인됨