- University of Florida 연구진은 성인 교모세포종 환자 4명을 대상으로 한 첫 인체 임상에서 개인화 mRNA 암 백신이 면역계를 빠르게 활성화하는 초기 결과를 확인함
- 백신은 환자 자신의 절제 종양에서 RNA를 추출·증폭한 뒤 다층 지질 입자 집합체에 담아 정맥 투여하는 방식이며, 전달체가 백신과 면역조절제 역할을 함께 함
- 생쥐 전임상, 자발성 뇌종양 반려견 10마리, 인간 환자에서 유사한 면역 반응이 나타났고 종양 미세환경은 24~48시간 안에 ‘cold’에서 ‘hot’ 상태로 바뀜
- 임상 효과를 판단하기에는 아직 이르지만, 반려견 연구의 중앙 생존기간은 139일로 해당 질환 반려견의 일반적 30~60일보다 길었음
- 다음 단계는 성인·소아 뇌암 환자 최대 24명을 포함하는 확장 Phase I 임상이며, 안전한 최적 용량 확인 뒤 약 25명의 소아가 Phase II에 참여할 예정임
개인화 mRNA 백신의 첫 인체 적용
- University of Florida 연구진은 교모세포종 성인 환자 4명에게 mRNA 암 백신을 적용한 첫 인체 임상 결과를 공개함
- 결과는 Cell에 게재됐으며, 생쥐 전임상과 자발성 뇌종양 반려견 10마리 연구에서 관찰된 면역 반응과 유사한 양상을 보임
- 연구진은 이 백신을 성인 및 소아 뇌암 환자를 포함하는 확장 Phase I 임상으로 진행하려 함
백신 제작과 전달 방식
- 이 전략은 환자 자신의 종양 세포에서 나온 RNA로 개인화 백신을 만드는 방식임
- 수술로 제거한 종양에서 RNA를 추출하고 mRNA를 증폭한 뒤, 생체적합성 지질 나노입자 포장에 넣음
- 이 포장은 혈류에 다시 주입됐을 때 종양 유래 물질이 위험한 바이러스처럼 인식되도록 해 면역 반응을 유도하는 것을 목표로 함
- 전달체는 engineered complex lipid particle을 이용해 multi-lamellar lipid particle aggregates(LPA) 를 만듦
- LPA는 백신이면서 면역조절제로도 작동함
- 단일 입자가 아니라 양파처럼 서로 감싼 입자 클러스터를 주입하는 구조임
- 연구진은 이 클러스터가 단일 입자보다 면역계에 더 강한 경고 신호를 준다고 봄
24~48시간 안에 바뀐 종양 미세환경
- 정맥 투여된 백신은 빠른 면역계 반응을 유도해 종양에 대한 거부 반응을 촉발함
- 48시간 미만에 종양이 ‘cold’ 상태에서 ‘hot’ 상태로 바뀌는 변화가 관찰됨
- ‘cold’ 상태는 면역세포가 적고 면역 반응이 억제된 상태를 뜻함
- ‘hot’ 상태는 활성 면역 반응이 나타나는 상태임
- RNA-LPA는 교모세포종 환자에서 빠른 사이토카인/케모카인 방출, 면역 활성화와 이동, 조직으로 확인된 pseudoprogression, glioma 특이 면역 반응을 유도함
- 연구진은 RNA-LPA가 24시간 미만에 종양 미세환경(TME) 을 재프로그래밍해 활성화된 T세포가 효과 기능을 발휘할 수 있게 한다고 봄
생쥐·반려견·인간으로 이어진 번역 연구
- 이번 결과는 7년에 걸친 번역 연구의 결과로, 생쥐 모델에서 시작해 반려견 연구와 인간 임상으로 이어짐
- 반려견 연구는 자발적으로 말기 뇌암이 생겼고 다른 치료 선택지가 없던 반려견 10마리를 대상으로 함
- 보호자들이 새 백신 치료를 승인함
- 개는 자발성 뇌종양이 일정 빈도로 발생하는 종으로, 악성 glioma의 자연 발생 모델로 사용됨
- 개의 glioma는 보편적으로 말기 질환으로 여겨짐
- 반려견 연구에서 RNA-LPA는 단회 주입 뒤 며칠 안에 TME를 ‘hot’ 상태로 바꾸고 생존기간을 늘림
- 반려견 환자의 중앙 생존기간은 139일이었고, 해당 질환 반려견의 일반적 중앙 생존기간 30~60일과 비교됨
인간 임상에서 확인한 초기 면역 반응
- 반려견 연구 뒤 연구진은 FDA 승인을 받은 소규모 임상으로 넘어가 primary MGMT unmethylated glioblastoma 환자 4명을 연구함
- 이 연구는 더 큰 임상으로 확장하기 전에 안전성과 실행 가능성을 확인하는 데 초점을 둠
- 첫 인체 가속 용량 증량 연구에서는 n=3 환자에게서 RNA-LPA가 빠른 사이토카인/케모카인 방출, 면역 활성화와 이동, T세포 면역 확장을 유도함
- 확장 Phase I의 첫 피험자에서는 네 번째 백신 뒤 유의미한 면역 반응이 관찰됐고, 조직으로 확인된 pseudoprogression도 나타남
- 이러한 결과는 RNA-LPA가 말초와 종양 내부에서 면역조절제로 작동하면서 glioma 관련 항원에 대한 항원 특이 면역도 유도할 수 있음을 뒷받침함
질환 맥락과 현재 치료
- 교모세포종은 가장 공격적이고 치명적인 뇌종양 유형으로, 중앙 생존기간은 약 15개월임
- 현재 표준 치료는 수술, 방사선, 일부 화학요법 조합으로 구성됨
- COVID 팬데믹 이후 mRNA 백신과 치료제가 주목받았지만, 이번 접근은 mRNA 전달 방식이 새롭고 독특하다는 점을 내세움
- 생쥐, 자발성 암 반려견, 인간 뇌암 환자에서 유사하고 강한 반응이 나타난 점이 핵심 관찰 결과임
남은 제약과 다음 임상
- 백신의 임상 효과를 평가하기에는 아직 너무 이른 단계임
- 면역계를 활용하면서 잠재적 부작용을 줄이기 위한 조건은 아직 정리되지 않음
- RNA-LPA 투여 시점을 수술 전 보조요법(neoadjuvant)으로 할지, 수술 후 보조요법(adjuvant)으로 할지 정해야 함
- booster infusion 간격을 매주, 격주, 매월 중 어떻게 설정할지 결정해야 함
- 총 백신 횟수와 화학방사선 등 표준 치료와의 조합도 확정되지 않음
- 다음 단계는 초기 결과를 검증하는 확장 Phase I 임상임
- 대상은 성인 및 소아 환자 최대 24명
- 안전하고 최적인 용량이 확인되면 약 25명의 소아가 Phase II에 참여할 예정임
- 새 임상에서는 Pediatric Neuro-Oncology Consortium과 협력해 전국 어린이병원으로 면역치료를 보낼 계획임
- 환자별 종양을 UF가 받아 개인화 백신을 제조함
- 제조된 백신은 환자 의료진에게 다시 전달됨
플랫폼으로서의 가능성
- 이 접근은 선천면역을 재프로그래밍하면서 적응면역 반응을 동시에 유도하는 방식임
- 종양이 유도하는 면역억제와 전신 내성을 극복하는 일이 많은 면역학적 ‘cold’ 종양에서 장기적인 적응면역 치료 성공의 조건으로 꼽힘
- Sayour는 이 기술이 다른 면역치료와 시너지로 작동해 병합 면역치료 접근으로 이어질 가능성을 기대함