48시간 내 교모세포종 면역 반응을 켜는 mRNA 암 백신

 (insideprecisionmedicine.com)
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  • University of Florida 연구진은 성인 교모세포종 환자 4명을 대상으로 한 첫 인체 임상에서 개인화 mRNA 암 백신이 면역계를 빠르게 활성화하는 초기 결과를 확인함
  • 백신은 환자 자신의 절제 종양에서 RNA를 추출·증폭한 뒤 다층 지질 입자 집합체에 담아 정맥 투여하는 방식이며, 전달체가 백신과 면역조절제 역할을 함께 함
  • 생쥐 전임상, 자발성 뇌종양 반려견 10마리, 인간 환자에서 유사한 면역 반응이 나타났고 종양 미세환경은 24~48시간 안에 ‘cold’에서 ‘hot’ 상태로 바뀜
  • 임상 효과를 판단하기에는 아직 이르지만, 반려견 연구의 중앙 생존기간은 139일로 해당 질환 반려견의 일반적 30~60일보다 길었음
  • 다음 단계는 성인·소아 뇌암 환자 최대 24명을 포함하는 확장 Phase I 임상이며, 안전한 최적 용량 확인 뒤 약 25명의 소아가 Phase II에 참여할 예정임

개인화 mRNA 백신의 첫 인체 적용

  • University of Florida 연구진은 교모세포종 성인 환자 4명에게 mRNA 암 백신을 적용한 첫 인체 임상 결과를 공개함
  • 결과는 Cell에 게재됐으며, 생쥐 전임상과 자발성 뇌종양 반려견 10마리 연구에서 관찰된 면역 반응과 유사한 양상을 보임
  • 연구진은 이 백신을 성인 및 소아 뇌암 환자를 포함하는 확장 Phase I 임상으로 진행하려 함

백신 제작과 전달 방식

  • 이 전략은 환자 자신의 종양 세포에서 나온 RNA로 개인화 백신을 만드는 방식임
  • 수술로 제거한 종양에서 RNA를 추출하고 mRNA를 증폭한 뒤, 생체적합성 지질 나노입자 포장에 넣음
  • 이 포장은 혈류에 다시 주입됐을 때 종양 유래 물질이 위험한 바이러스처럼 인식되도록 해 면역 반응을 유도하는 것을 목표로 함
  • 전달체는 engineered complex lipid particle을 이용해 multi-lamellar lipid particle aggregates(LPA) 를 만듦
    • LPA는 백신이면서 면역조절제로도 작동함
    • 단일 입자가 아니라 양파처럼 서로 감싼 입자 클러스터를 주입하는 구조임
    • 연구진은 이 클러스터가 단일 입자보다 면역계에 더 강한 경고 신호를 준다고 봄

24~48시간 안에 바뀐 종양 미세환경

  • 정맥 투여된 백신은 빠른 면역계 반응을 유도해 종양에 대한 거부 반응을 촉발함
  • 48시간 미만에 종양이 ‘cold’ 상태에서 ‘hot’ 상태로 바뀌는 변화가 관찰됨
    • ‘cold’ 상태는 면역세포가 적고 면역 반응이 억제된 상태를 뜻함
    • ‘hot’ 상태는 활성 면역 반응이 나타나는 상태임
  • RNA-LPA는 교모세포종 환자에서 빠른 사이토카인/케모카인 방출, 면역 활성화와 이동, 조직으로 확인된 pseudoprogression, glioma 특이 면역 반응을 유도함
  • 연구진은 RNA-LPA가 24시간 미만에 종양 미세환경(TME) 을 재프로그래밍해 활성화된 T세포가 효과 기능을 발휘할 수 있게 한다고 봄

생쥐·반려견·인간으로 이어진 번역 연구

  • 이번 결과는 7년에 걸친 번역 연구의 결과로, 생쥐 모델에서 시작해 반려견 연구와 인간 임상으로 이어짐
  • 반려견 연구는 자발적으로 말기 뇌암이 생겼고 다른 치료 선택지가 없던 반려견 10마리를 대상으로 함
    • 보호자들이 새 백신 치료를 승인함
    • 개는 자발성 뇌종양이 일정 빈도로 발생하는 종으로, 악성 glioma의 자연 발생 모델로 사용됨
    • 개의 glioma는 보편적으로 말기 질환으로 여겨짐
  • 반려견 연구에서 RNA-LPA는 단회 주입 뒤 며칠 안에 TME를 ‘hot’ 상태로 바꾸고 생존기간을 늘림
  • 반려견 환자의 중앙 생존기간은 139일이었고, 해당 질환 반려견의 일반적 중앙 생존기간 30~60일과 비교됨

인간 임상에서 확인한 초기 면역 반응

  • 반려견 연구 뒤 연구진은 FDA 승인을 받은 소규모 임상으로 넘어가 primary MGMT unmethylated glioblastoma 환자 4명을 연구함
  • 이 연구는 더 큰 임상으로 확장하기 전에 안전성과 실행 가능성을 확인하는 데 초점을 둠
  • 첫 인체 가속 용량 증량 연구에서는 n=3 환자에게서 RNA-LPA가 빠른 사이토카인/케모카인 방출, 면역 활성화와 이동, T세포 면역 확장을 유도함
  • 확장 Phase I의 첫 피험자에서는 네 번째 백신 뒤 유의미한 면역 반응이 관찰됐고, 조직으로 확인된 pseudoprogression도 나타남
  • 이러한 결과는 RNA-LPA가 말초와 종양 내부에서 면역조절제로 작동하면서 glioma 관련 항원에 대한 항원 특이 면역도 유도할 수 있음을 뒷받침함

질환 맥락과 현재 치료

  • 교모세포종은 가장 공격적이고 치명적인 뇌종양 유형으로, 중앙 생존기간은 약 15개월임
  • 현재 표준 치료는 수술, 방사선, 일부 화학요법 조합으로 구성됨
  • COVID 팬데믹 이후 mRNA 백신과 치료제가 주목받았지만, 이번 접근은 mRNA 전달 방식이 새롭고 독특하다는 점을 내세움
  • 생쥐, 자발성 암 반려견, 인간 뇌암 환자에서 유사하고 강한 반응이 나타난 점이 핵심 관찰 결과임

남은 제약과 다음 임상

  • 백신의 임상 효과를 평가하기에는 아직 너무 이른 단계임
  • 면역계를 활용하면서 잠재적 부작용을 줄이기 위한 조건은 아직 정리되지 않음
    • RNA-LPA 투여 시점을 수술 전 보조요법(neoadjuvant)으로 할지, 수술 후 보조요법(adjuvant)으로 할지 정해야 함
    • booster infusion 간격을 매주, 격주, 매월 중 어떻게 설정할지 결정해야 함
    • 총 백신 횟수와 화학방사선 등 표준 치료와의 조합도 확정되지 않음
  • 다음 단계는 초기 결과를 검증하는 확장 Phase I 임상임
    • 대상은 성인 및 소아 환자 최대 24명
    • 안전하고 최적인 용량이 확인되면 약 25명의 소아가 Phase II에 참여할 예정임
  • 새 임상에서는 Pediatric Neuro-Oncology Consortium과 협력해 전국 어린이병원으로 면역치료를 보낼 계획임
    • 환자별 종양을 UF가 받아 개인화 백신을 제조함
    • 제조된 백신은 환자 의료진에게 다시 전달됨

플랫폼으로서의 가능성

  • 이 접근은 선천면역을 재프로그래밍하면서 적응면역 반응을 동시에 유도하는 방식임
  • 종양이 유도하는 면역억제와 전신 내성을 극복하는 일이 많은 면역학적 ‘cold’ 종양에서 장기적인 적응면역 치료 성공의 조건으로 꼽힘
  • Sayour는 이 기술이 다른 면역치료와 시너지로 작동해 병합 면역치료 접근으로 이어질 가능성을 기대함

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Hacker News 의견들

  • Richard Scolyer가 교모세포종 백신을 맞은 첫 환자이고, 10개월째 생존 중이라고 함
    mRNA 기반인지는 확실치 않지만, 백신 접종 후 종양 제거 수술을 하고 재발 방지를 위해 추가 백신을 맞는 방식이며, 계획된 10회 중 8회까지 진행됐고 아직 재발하지 않았음
    https://www.facebook.com/ProfRScolyer
    https://en.wikipedia.org/wiki/Richard_Scolyer#Cancer_diagnos...

    • 아버지도 수술로 제거했지만 6cm 종양이 3개월 안에 완전히 다시 자랐고, 7개월 뒤 돌아가셨음
    • 이게 교모세포종 다형성(GBM) 과 같은 건지 궁금함
      의사는 아니지만 GBM은 사실상 사형선고라고 알고 있어서, 그쪽에서 진전이 있다면 엄청난 일임
    • 교모세포종은 정말 심각한 병이라 이 정도면 꽤 좋은 결과임
    • 이미 교모세포종에 걸린 뒤인데 어떻게 백신이라고 부를 수 있는지 의문임
      예방 백신이라기보다 치료제에 가까운 것 아닌가 싶음
    • 백신이 종양 자체를 제거하도록 설계된 거라면 왜 수술과 병행하는지 조금 이상해 보임
      아마 치료 과정을 보조하려는 의도일 듯함

  • mRNA와 개인 맞춤형 암 백신은 여러 암에서 큰 가능성을 보이고 있음: https://jakeseliger.com/2024/04/12/moderna-mrna-4157-v90-new...
    GBM은 특히 지독한 암이고, 내가 아는 몇 안 되는 다른 임상 치료 후보로는 DCVax가 있음: https://www.uclahealth.org/news/article/fda-approval-brain-c...
    GBM처럼 사실상 치명적인 질환에서는 FDA의 느린 승인 절차가 큰 걸림돌임

    • “느리다”는 게 무슨 뜻인지 모르겠음
      안전성 검증을 전부 건너뛸 수는 없음
    • 직접적인 논점은 아니어도, 이런 치료제는 매우 비쌈
      약국과 보험자가 결제 거래를 주고받는 NCPDP에 앞으로 몇 년 안에 F6라는 새 표준이 나오는데, 현재 표준과 달리 100만 달러가 넘는 약도 단일 거래로 처리할 수 있게 되는 게 큰 변화 중 하나임
      https://www.cms.gov/files/document/fact-sheet-11-2022.pdf

  • 효과가 있어 보임
    암을 통제하는 진짜 길은 단일 접근법이 아닐 거라는 직감이 늘 있었고, 암은 너무 많이 변이함
    “양파처럼 서로 감싼 입자 덩어리”를 주입해 단일 입자보다 면역계를 훨씬 강하게 깨운다는 설명이 흥미로움
    개 대상 시험에서는 백신이 며칠 안에 종양 미세환경(TME) 을 재프로그래밍해 활성화된 면역세포가 종양과 싸울 수 있게 했다고 함
    https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00398-2

  • COVID가 터졌을 때 드문 긍정적 효과 중 하나는 많은 사람이 학제 간 연구에 뛰어들었다는 점이었음
    mRNA 백신은 COVID 전부터 오래 개발돼 왔지만, COVID가 없었다면 이런 치료 연구가 훨씬 더 오래 걸렸을지도 궁금함
    COVID 연구가 가져온 다른 부수 효과가 또 무엇인지도 궁금함

    • mRNA 백신 하나의 “소스 코드”를 다룬 글이 떠오름: https://berthub.eu/articles/posts/reverse-engineering-source...
      팬데믹 이전 연구가 필요한 도구를 준비하는 데 얼마나 중요했는지 보여주는 대목이 재미있었음
      변형하지 않은 스파이크 단백질은 다른 구조로 접혀 버려 백신으로 쓰면 실제 SARS-CoV-2의 뾰족한 스파이크가 아니라 접힌 스파이크에 대한 면역만 만들 수 있었는데, 2017년에 이중 프롤린 치환이 SARS-CoV-1과 MERS S 단백질을 융합 전 구조로 안정화한다는 점이 밝혀졌고, 이 발견이 COVID 백신 설계에 큰 역할을 했음
    • 공격적인 암에 대한 mRNA 치료는 대단한 일을 해낼 가능성이 있음
      “사형선고” 같은 암을 멈춰 세운 사례가 될 수 있고, 그런 맥락에서는 mRNA의 위험-편익 균형이 충분히 말이 됨
      COVID가 증명한 것은 위험이 없다는 게 아니라 위험이 실제로 존재한다는 점임: https://www.health.gov.au/our-work/covid-19-vaccines/advice-...
      백신 같은 생물학적 제제는 까다롭기 때문에, 다른 선택지가 거의 없는 충분히 설명을 들은 환자에게는 FDA가 사용 제한을 완화하고 이 치료군에 필요한 장기 연구를 의무화하는 쪽이 맞다고 봄
      원래라면 사망했을 환자의 생명을 연장하면서 2차·3차 위험을 찾아낸다면 장기적으로 모두에게 도움이 됨
      백신 찬반 진영 사이에서는 이 주제로 합리적 대화가 거의 불가능해졌고, 또 하나의 주제가 극단적으로 양극화돼 버렸음
    • 적어도 BioNTech는 COVID 백신으로 방향을 틀어 벌어들인 수십억 달러를 암 관련 파이프라인 가속에 쓸 수 있었음
      임상 연구는 비싸고, 검증되지 않은 플랫폼으로 돈을 구걸해야 하는 상황에서는 진행하기 어렵기 때문임

  • 배우자의 지도교수가 몇 년 전 교모세포종으로 사망했고, 그 일로 경력 경로가 완전히 흔들리고 모든 연구가 멈췄으며 가족도 큰 슬픔과 어려움을 겪었음
    이 치료가 그때 가능했다면 내 삶이 어떻게 달라졌을지 상상하기 어렵다

    • 아버지도 같은 병으로 돌아가셨지만, 나는 그때 아직 중학생이라 다행히 진로에는 거의 영향이 없었음
      이 치료가 가능했다면 내 삶이 어떻게 달라졌을지 상상하기 어렵다
    • “PI”가 무슨 뜻인지 궁금함
    • 사람의 죽음을 “경력 경로가 완전히 흔들리고 연구가 멈췄다”고 표현하는 건 꽤 이상하게 들림

  • 이런 식의 환자 맞춤형 치료가 더 많이 보일수록 미국 의료 시스템이 더 걱정됨
    이런 치료는 비쌀 테고, 장기적으로는 돈 있는 사람은 암에 걸리지 않거나 적어도 덜 치명적인 암을 겪고, 돈 없는 사람은 그렇지 못한 사회가 될 수 있음
    암을 빈곤의 문제로 바꿔버리는 셈임
    이런 발전을 추구하지 말자는 뜻은 아니고, 사회 구성원 모두가 의학에 동등하게 접근할 수 있도록 시스템을 어떻게 바꿀지 고민해야 함

    • 암 결과는 이미 소득에 따라 차이가 큼
      미국의 저소득·중간소득 카운티 거주자는 고소득 카운티 거주자보다 암으로 사망할 가능성이 높고, 고품질 임상 진료 접근성 부족, 식량 불안정, 흡연, 비만 등 8가지 요인이 카운티 단위 빈곤과 암 사망률 격차 관계의 80% 이상을 설명할 수 있다고 함
      2014년 저소득 카운티의 평균 암 사망률은 10만 명당 230명, 중간소득 카운티는 205명, 고소득 카운티는 186명이었음
      https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2018...
    • 사회 구성원 모두가 의학에 동등하게 접근하게 하자는 목표는 미국이든 어디든 건강하거나 합리적인 목표가 아니라고 봄
      어떤 진료는 노동집약적이고 비용이 많이 들어 모두에게 확장하기 어렵고, 시간이 지나면 부담이 줄어들 수는 있음
      동등한 진료를 만드는 유일한 방법은 고급 진료를 없애는 것임
    • 그냥 두면 자본주의와 기술이 시간이 지나며 더 싸게 만들 것임
      안정적인 전기도 없는 아프리카 사람들도 Star Trek에서 나온 듯한 마법 같은 주머니 기기를 갖게 됐고, 개인 맞춤형 의료도 아주 싸게 만들 방법을 찾을 수 있음
      하지만 그걸 입법으로 강제할 수는 없음
    • 암이 대부분 빈곤의 문제가 되는 것은, 모두를 거의 가차 없이 죽이는 문제인 것보다는 여전히 상당한 개선임

  • GBM은 끔찍함
    첫 회사의 영업 부사장이었던 Luke Little은 함께 시간을 보내기 좋아하던 사람 중 하나였고, 나는 겨우 스무 살쯤이었고 그는 40대였지만 장난기 많은 눈빛으로 우리 어린 직원들의 장난에도 잘 어울리고 세상 이야기를 들려주곤 했음
    회사가 인수돼 7월에 좋은 엑싯을 했고, 몇 달 뒤 그가 축하하려고 산 Cobra를 운전하다 발작을 일으켰으며, 빠르게 악화돼 몇 년 안에 세상을 떠났음
    어린 아들도 있었음

  • 개 환자들의 중앙 생존 기간이 139일이었다는 건, 같은 질환의 개에서 일반적인 30~60일보다 낫긴 하지만, 전체 생존 기간을 늘리는 정도이지 GBM의 완치까지는 아닐 수 있음

    • 기사에 따르면 인간 GBM의 중앙 생존 기간은 15개월임
      효과가 선형이라면 인간에게는 생존 기간이 추가로 19개월 늘어나는 셈이고, GBM이라는 사형선고가 앞에 걸린 상황에서 1년 반 추가는 엄청난 의미가 있음
    • 조금 더 낙관적으로 봄
      기사에서도 효능을 판단하기엔 아직 이르다고 했고, 개들의 수명을 줄인 요인이 GBM과 무관하게 많았을 수 있음
      투여량, 시점 등을 최적화하고 더 이른 시점에 적용하면 효능이 크게 좋아질 가능성이 있음
    • GBM 완치까지 가기는 매우 어려울 가능성이 크지만, 치료법들은 서로 조합 효과를 잘 낼 수 있다는 희망이 자주 있음
      질병을 함께 공격하는 효과뿐 아니라, 때로는 병변을 다른 치료에 더 민감하게 만들기도 함
      개들은 인간 표준치료를 받은 게 아니었으니, 수술·방사선치료·면역치료·화학요법을 결합하면 어떤 결과가 나올지는 아직 모름
    • 어떤 치료든 환자의 생명을 최대 3배까지 늘릴 수 있다면, 개 사례에서처럼 의미 있는 효과임
      어떤 치료는 반응 기간이 몇 달에 불과하지만, 그런 치료 몇 가지를 순차적으로 더하면 1년을 만들 수 있음
    • 맞음, 이 글의 주제는 GBM 연구의 큰 진전이고, 글이 다루지 않은 “완치”와는 제대로 구분해야 함

  • 일반인이 암을 이해하기 좋은 책이 있는지 궁금함
    암이 정확히 무엇인지, 변종은 어떤 것들이 있는지, 이 병을 이길 수 있는 잠재 전략들을 이해하는 데 도움이 되는 책이면 좋겠음

    • https://en.wikipedia.org/wiki/The_Emperor_of_All_Maladies
      근치 수술과 화학요법의 역사, 그리고 2010년까지 현대 치료가 등장한 흐름을 잘 개관해 줌
    • 암 치료에 면역치료를 사용해 온 놀라울 만큼 길고 흥미로운 역사를 현재까지 따라가는 책으로 The Breakthrough: Immunotherapy and the Race to Cure Cancer가 매우 흥미로웠음
      https://en.wikipedia.org/wiki/The_Breakthrough:_Immunotherap...
      삼촌이 교모세포종으로 돌아가셨고, 이 책을 읽은 얼마 뒤 나도 암 진단을 받았지만 일반적인 치료를 받았고 hopefully 완치됐음
      mRNA 백신 같은 면역치료가 여러 암에서 신뢰할 수 있고 영구적인 치료법을 찾을 최고의 희망처럼 보임
      많은 사랑하는 이들에게는 치료법이 너무 늦게 온다는 게 안타까움
    • 책은 아니지만 Kurzgesagt의 암 시리즈가 좋은 출발점임
      https://www.youtube.com/watch?v=zFhYJRqz_xk
      https://www.youtube.com/watch?v=uoJwt9l-XhQ
      암 자체에 대한 책은 아니지만 Kurzgesagt 창립자 Philipp Dettmer의 Immune에도 암과 면역계의 관계를 다루는 장이 있고, 이런 새로운 면역치료와도 매우 관련 있음
    • Siddhartha Mukherjee의 The Emperor of All Maladies는 훌륭함
    • Wikipedia가 보통 꽤 좋은 출발점임
      요약 내용뿐 아니라 참고 링크도 볼 수 있음

  • 이런 종류의 유전자 치료 주사는 목표 범위가 매우 좁은 만큼 훨씬 더 나은 적용처로 보임
    변이하는 바이러스라면 계속 따라잡기만 하는 싸움이 되겠지만, 이쪽은 훨씬 현실적임
    지질 기반 운반체보다 더 신뢰할 수 있고 예측 가능한 전달 시스템을 대체할 만한 것이 있는지 궁금함

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