AI가 알츠하이머병 원인 규명과 치료 후보 발견을 도움

 (today.ucsd.edu)
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  • UC San Diego 연구팀은 혈액 바이오마커로 알려졌던 PHGDH가 자발성 알츠하이머병의 원인 유전자일 수 있음을 확인하고, AI를 기전 분석과 치료 후보 탐색에 활용함
  • PHGDH는 세린 생산 효소로 알려졌지만, AI 기반 3차원 구조 분석에서 전사인자류의 DNA 결합 도메인과 닮은 하위 구조가 발견됨
  • 생쥐와 인간 뇌 오가노이드에서 PHGDH 발현량을 낮추면 병 진행이 줄고 높이면 악화돼, 단순 상관관계를 넘어 인과적 역할이 확인됨
  • 소분자 NCT-503은 PHGDH의 효소 기능을 크게 막지 않으면서 조절 기능을 억제했고, 두 알츠하이머병 생쥐 모델에서 병 진행을 유의미하게 완화함
  • 완벽한 자발성 알츠하이머병 동물 모델이 없다는 한계가 남아 있으며, 다음 단계는 화합물 최적화와 FDA IND-enabling studies임

PHGDH가 바이오마커에서 원인 유전자로 확장됨

  • UC San Diego 연구팀은 최근 알츠하이머병 바이오마커로 주목받은 PHGDH가 이전에 알려지지 않았던 2차 기능을 통해 질병 원인이 될 수 있음을 확인함
  • 연구 결과는 2025년 4월 23일 저널 Cell에 게재됨
  • 65세 이상 약 9명 중 1명이 알츠하이머병을 앓고 있으며, 알츠하이머병은 치매의 가장 흔한 원인임
  • 일부 유전자 돌연변이는 알츠하이머병을 일으킬 수 있지만, 전체 환자 중 작은 비율만 설명함
  • 대다수 환자는 알려진 질병 유발 유전자 돌연변이가 없는 자발성 알츠하이머병이며, 원인은 아직 명확하지 않음
  • 기존 치료 선택지는 제한적이고 치료 반응도 충분히 뛰어나지 않음

PHGDH 발현량과 질병 진행의 연결

  • PHGDH는 UC San Diego 연구팀이 이전에 알츠하이머병 조기 발견을 위한 잠재적 혈액 바이오마커로 발견한 유전자임
  • 후속 연구에서 PHGDH 유전자 발현 수준은 알츠하이머병 환자 뇌 변화와 직접적인 상관관계를 보임
    • PHGDH 유전자가 만드는 단백질과 RNA 수준이 높을수록 질병이 더 진행됨
    • 이 상관관계는 여러 의료기관의 복수 코호트에서 검증됨
  • 최신 연구는 생쥐와 인간 뇌 오가노이드에서 PHGDH 발현량 변화가 알츠하이머병에 미치는 영향을 확인함
    • PHGDH 발현량이 낮을수록 질병 진행이 줄어듦
    • PHGDH 발현량이 높을수록 질병이 더 진행됨
  • 이 결과로 PHGDH는 자발성 알츠하이머병의 인과 유전자로 해석됨

AI가 찾아낸 PHGDH의 숨겨진 조절 기능

  • PHGDH는 세린 생산에 중요한 효소를 만들며, 세린은 필수 아미노산이자 신경전달물질임
  • 연구팀은 처음에 PHGDH의 효소 활성, 즉 대사 기능이 알츠하이머병 결과와 연결됐을 것으로 가정했지만, 관련 실험으로는 입증하지 못함
  • 같은 연구실의 다른 알츠하이머병 프로젝트는 뇌세포가 어떤 유전자를 켜고 끄는지 조절하는 과정에서 광범위한 불균형이 알츠하이머병의 특징임을 드러냄
  • 연구팀은 PHGDH가 이 과정에서 알려지지 않은 조절 역할을 하는지 확인하기 위해 현대 AI를 사용함
  • AI 기반 3차원 구조 시각화는 PHGDH 단백질 안에서 알려진 전사인자류의 DNA 결합 도메인과 매우 유사한 하위 구조를 찾아냄
    • 유사성은 단백질 서열이 아니라 구조에만 존재함
    • 정밀한 3차원 구조 모델링이 발견에 필요했음

새로운 경로가 알츠하이머병 초기 단계로 이어짐

  • PHGDH 단백질은 발견된 하위 구조를 통해 두 개의 핵심 표적 유전자를 활성화할 수 있음
  • 이 활성화는 세포의 유전자 켜짐·꺼짐 균형을 흔들고, 여러 문제를 거쳐 알츠하이머병 초기 단계로 이어짐
  • PHGDH의 이 역할은 기존에 알려진 효소 기능과 독립적임
  • 알츠하이머병 환자의 뇌에서는 대조군 뇌보다 PHGDH 유전자가 더 많은 단백질을 만들었고, 증가한 단백질 양이 불균형을 촉발함
  • 모든 사람은 PHGDH 유전자를 갖고 있지만, 차이는 유전자의 발현 수준, 즉 단백질이 얼마나 많이 만들어지는지에 있음

NCT-503이 치료 후보로 떠오름

  • 기전이 확인된 뒤 연구팀은 이 경로에 개입할 방법과 치료 후보를 찾기 시작함
  • 현재 많은 치료법은 뇌의 끈적한 단백질 베타 아밀로이드 비정상 축적을 겨냥함
  • 일부 연구는 플라크 축적 단계의 치료가 너무 늦어 베타 아밀로이드 플라크 치료 효과가 제한될 수 있음을 보임
  • 이번 연구에서 발견된 핵심 경로는 더 상위 단계에 있어, 이를 막으면 아밀로이드 플라크 형성을 처음부터 줄일 가능성이 있음
  • PHGDH는 중요한 효소라 기존 억제제 연구가 있었고, 그중 소분자 NCT-503이 주목됨
    • NCT-503은 PHGDH의 효소 활성, 즉 세린 생산을 강하게 방해하지 않음
    • 연구팀은 세린 생산 자체를 바꾸고 싶어 하지 않았음
    • NCT-503은 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있음

AI 모델링과 생쥐 실험 결과

  • 연구팀은 다시 AI를 사용해 NCT-503의 3차원 시각화와 모델링을 수행함
  • NCT-503은 결합 포켓 덕분에 PHGDH의 DNA 결합 하위 구조에 접근할 수 있음
  • 추가 시험에서 NCT-503은 PHGDH의 조절 기능을 실제로 억제함
  • 두 알츠하이머병 생쥐 모델에서 NCT-503은 병 진행을 유의미하게 완화함
  • 치료받은 생쥐는 기억력 테스트와 불안 테스트에서 상당한 개선을 보임
    • 이 테스트는 알츠하이머병 환자가 인지 저하와 불안 증가를 겪기 때문에 선택됨

남은 한계와 개발 단계

  • 연구에는 완벽한 자발성 알츠하이머병 동물 모델이 없다는 한계가 있음
  • NCT-503은 사용 가능한 생쥐 모델에서만 테스트됐고, 해당 모델들은 알려진 질병 유발 유전자에 돌연변이가 있음
  • NCT-503은 임상시험으로 추가 개발될 가능성이 있는 효능을 보인 치료 후보임
  • 향후 치료제로 개발될 수 있는 완전히 새로운 계열의 소분자도 활용될 가능성이 있음
  • 소분자는 현재 주입이 필요한 치료법과 달리 경구 투여가 가능할 수 있음
  • 다음 단계는 화합물 최적화와 FDA IND-enabling studies 진행임
  • 논문 제목은 Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease임

함께 보면 좋은 글 β

GN⁺   [-]
Hacker News 의견들

  • 이걸 AI가 새로운 것을 발견한 것처럼 홍보하는 건 정말 아쉬움
    실제 논문에서 저자들이 수행한 작업은 엄청나게 많고, 대부분은 비교적 표준적인 생화학·세포생물학 작업이지 계산 기법과는 무관함
    AI 기여인 AlphaFold3 분석은 보충 그림 몇 패널 정도에 불과하고, 사용한 소분자 억제제도 이미 알려져 있어서 선택을 안내한 것도 아님
    AlphaFold와 관련 도구들이 구조생물학·생물물리학의 판도를 바꾼 건 맞지만, 이건 AI 과장이 연구의 진짜 가치를 가리는 꽤 심한 사례로 보임

    • 실제 연구 내용에 비해 제목이 너무 이상함
      노트할 때 썼다는 이유만으로 Bic 펜이 x, y, z 발견을 도왔다고 말하는 것과 비슷함
    • 자금 삭감이 벌어지는 상황이라 투자자를 끌어오려고 유행에 올라타는 게 놀랍지는 않음
      며칠 전 HN에서 벤처 투자금의 70% 이상이 AI 관련 제품으로 간다는 흥미로운 링크를 봤고, 이런 흐름은 어떤 식으로든 모두에게 영향을 주고 있음
    • 새 소분자 억제제를 찾으려면 수백만 개의 신규 화합물을 훑어야 함
      다만 AlphaFold3는 반복적인 경향이 있는 데이터셋에서 평가됐음: https://olegtrott.substack.com/p/are-alphafolds-new-results-...
      참고로 경쟁 접근법을 만든 입장에서 하는 말임
    • 역사적으로도 스타 연구자가 뭔가를 발견했다고 포장되지만, 실제로는 수많은 대학원생과 박사후연구원의 연구에 기대는 경우가 많았음
    • 대부분은 전통적인 방법으로 한 작업이고 AI로 한 부분은 꽤 적다는 데 동의함
      그래도 AI 모델이 접힘을 수행했고, 구조를 이해하고 2차 하위 구조를 보는 데는 중요했다고 봄
      제목은 낚시성이 있지만, 여기서 AI가 다른 방식으로 풀기 매우 어려운 특정 문제 하나를 푸는 레고 조각 같은 역할을 했다고 강조하면 더 유용했을 듯함

  • 흥미로운 관찰임
    “AI로 PHGDH 단백질의 3차원 구조를 시각화했고, 그 구조 안에서 알려진 전사인자 계열의 DNA 결합 도메인과 매우 유사한 하위 구조를 발견했다. 유사성은 단백질 서열이 아니라 구조에만 있다”는 대목이 특히 그렇다
    정체를 모르는 데이터셋을 만나면 일단 그래프로 그려보라는 말이 떠오름

    • 생물학 지식이 부족해서 묻는 건데, 이 단백질을 X선 결정학으로 분석했다면 같은 결과에 도달할 수 있지 않았을까?
    • “AI” 같은 용어를 볼 때마다 머릿속에서 “아주 빠르게 수행된 많은 수학”으로 바꿔 읽음
      더 구체적이고, 인용한 문장처럼 여전히 그럴듯한 부분을 가려내는 데 보통 도움이 됨

  • 이걸 APOE, 특히 e4와 연결해 보면 흥미로움
    e4는 콜린 요구량이 더 높고, 콜린 수치가 낮으면 대사적 압력이 생겨 PHGDH 활성이 올라가고 결과적으로 세린 합성이 증가할 수 있음
    이 연결이 깔끔하고, 콜린 보충제 연구에서 긍정적인 결과가 보이는 이유일지도 모름
    https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S000291652...

    • 콜린과 수면의 관계도 정말 흥미로움
      특히 회복 수면 기능과 서파 활동이 알츠하이머병의 중요한 동인으로 여겨진다는 점에서 그렇다
      https://www.jarlife.net/3844-choline-sleep-disturbances-and-...
    • “하루 332.89mg~353.93mg의 적당한 식이 콜린 섭취가 치매 가능성 감소와 더 나은 인지 수행과 관련된다”는 결론이면, Gemini 기준으로 alpha GPC 약 850mg 또는 citicoline 약 1900mg 정도라고 함
      그러면 결국 계란을 먹으면 되겠음

  • AI/LLM/ML 열풍이 소프트웨어 공학에는 잘못 적용되고 있다고 늘 믿었음
    가까운 분야라서 그렇게 보일 뿐, 실제로 잘 적용될 수 있는 분야는 아니라는 생각임
    반면 의학과 법률은 프랙털처럼 방대한 데이터와, 그 지루한 데이터에 전문가의 눈을 적용할 사람이 부족하다는 문제를 심하게 겪음
    초음파와 흉부 X선을 대규모로 수집하거나 도움이 필요한 사람에게 법률 조언을 제공한다고 상상해 보면, LLM/ML은 컴퓨터 코드를 작성하는 것보다 이쪽을 더 잘 맞힐 가능성이 커 보임

    • LLM은 언제나 자기 분야가 아닌 곳에서는 “더 잘 맞힐 가능성이 커” 보이는 듯함
      HN이라서 그런지도 모르겠지만, Derek Lowe가 만든 Andy Grove 오류라는 표현이 떠오름
      [1] https://www.science.org/content/blog-post/end-disease
    • 배우자가 여러 해 동안 초음파 기사로 일했음
      초음파 같은 예시는 수동적인 방식이 아니라는 게 문제임
      그냥 한 번 훑고 나중에 분석하는 게 아니라, 기사가 실시간으로 보이는 것을 보며 촬영하고 조정해서 더 잘 보이게 만듦
      장과 뼈 같은 방해물이 많고, 필요한 것을 보기 위해 그 주변을 피해 가야 함
      일의 상당 부분은 스캔 중 보이는 것을 적극적으로 분석하고, 발견한 것을 더 잘 찍기 위해 움직이는 과정임
      좋은 영상을 얻는 경험과 전문성은 어떤 영상을 얻어야 하는지 판단하는 분석 능력과 같은 기술이라, 막대를 흔들어 놓고 나중에 영상의학과가 보는 문제가 아님
    • AI가 말도 안 되는 코드를 쓰면 문제이긴 해도 아주 큰 문제는 아닐 수 있음
      하지만 ChatGPT가 법률·의료 조언을 하다가 환각을 일으키면 실제적이고 심각한 결과가 생김
      환각이 크게 줄어들지 않는 한 LLM이 의사나 변호사를 대체할 거라고는 전혀 보이지 않음
    • ‘챗봇’이 혁명적 기술은 되지 않을 거라는 데 100% 동의하지만, 그 밑의 기술을 다른 방식으로 쓰면 혁명적일 수 있음
      범용 로봇, 제약, 신소재, 그리고 결국 1차 진료와 법률에도 쓰이겠지만, 의사가 느낌 진단을 하거나 입법자가 느낌 입법을 하길 바라지는 않음
    • 그건 어느 쪽이든 실제 업무상 과실이 될 것임
      LLM은 변호사 역할을 할 때 법률과 판례를 지어낸 전력이 있음
      LLM의 조언은 그냥 합리적으로 추정하는 것보다 나쁠 가능성이 크고, 합리적 추정이 LLM이 환각한 법보다 실제 법에 더 가까울 수도 있음
      의학도 여러 면에서 비슷함
      초음파와 X선을 대규모로 촬영·분석하자는 제안도 AI가 아니라 실제 의사가 해도 과실이 될 수 있음
      많은 양성 질환의 기저율을 모르며, 예상보다 항상 높다는 것만 알고 있음
      추가 영상은 양성인지 위험한지 모를 소견을 높은 확률로 보여주고, 이를 구분하려면 생검 같은 추가 절차가 필요함
      이는 환자에게 불안과 통증, 합병증 위험을 더함
      영상을 찍고도 조치하지 않겠다고 할 수도 있지만, 결과를 알려주면 환자는 발견된 종괴를 걱정해 결국 절차를 받을 가능성이 크고, 알리지 않으면 윤리 문제가 생김
      기관생명윤리위원회를 통과시키기 어려울 것임

  • 이걸 후기 발병 알츠하이머병으로 분류한 건 좋아 보임
    현재 우리가 이해하는 알츠하이머병은 하나의 질병이 아니라, 적절한 검사가 없어서 한 범주로 묶인 여러 질병일 수 있다는 이론이 있음
    아밀로이드 가설을 둘러싼 논란 일부도 여기서 비롯됨

    • 아밀로이드 가설 논란은 Stanford 교수가 데이터를 조작해[1] 해당 분야를 수십 년 뒤처지게 한 데서 나옴
      이 사람이 끼친 해악은 과장하기 어려울 정도이고, 아직도 Stanford에 재직 중임
      [1] https://stanforddaily.com/2023/07/19/stanford-president-resi...
    • 알면 알수록 “알츠하이머병”은 표면적으로 비슷해 보이는 여러 기저 병리를 묶어 놓은 편리한 라벨일 뿐이라는 느낌이 강해짐

  • 이건 보편적 의료보험을 지지하는 강한 근거가 됨
    미국에 보편적 의료보험이 있었다면 공통 차트 작성 프로토콜과 의료 기록 교환 체계가 필요했을 것임
    AI/ML이 정말 잘하는 일 중 하나는 아주 큰 데이터셋에서 사람이 달리 찾기 어려운 상관관계를 찾는 것임
    모두의 의료 기록이 한곳에 있으면 “췌장암 증상이 나타나기 4년 전 환자들이 코피 증가를 호소했다” 같은 것을 찾을 수 있음
    물론 차트 교환에 보편적 의료보험이 꼭 필요한 건 아니고, 개인정보 문제도 분명 고려해야 함
    그래도 모두의 의료 기록을 분석할 수 있다면 많은 질병의 치료법과 선행 지표를 찾을 수 있을 것 같음

    • 보편적 의료보험과 모든 의료 차트를 중앙에 저장하는 일은 관련될 수 있지만 필연적이지는 않음
      여러 나라가 어떤 형태로든 보편적 의료보험을 갖고 있지만 중앙화된 기록은 없음
    • 이것은 연방 보건 연구 지원과 국제 학생들이 미국에서 공부하고 박사 학위를 마치도록 장려해야 한다는 더 강한 근거일 수도 있음
      연구 공동저자 명단과 NIH 지원 내역을 보면, 보편적 의료보험도 훌륭하겠지만 지금은 연구 자체가 미국에서 사라질 수도 있는 위치에 있음
    • 공통 전자의무기록이나 중앙 데이터베이스가 보편적 의료보험과 별개라는 점은 제쳐 두더라도, 데이터를 중앙에 모아도 기대만큼 쉽지는 않음
      “환자가 코피 증가를 호소함”은 그렇게 질의하거나 ML에 넣을 수 있는 구조화 데이터가 아님
      실제로는 의사가 이런 가설을 세우고, 비정형 기록을 읽어가며 목적에 맞는 데이터베이스를 직접 만들어야 함
      예를 들어 코피가 있었는지, 4년 안에 췌장암이 발생했는지 같은 식으로 추출한 뒤에야 분석할 수 있음
      LLM이 정말 도움이 될 수 있는 곳은 이 데이터 수집 단계라고 봄
      원하는 구조화 데이터를 정의하고, 기록 더미를 넘긴 뒤 추출하게 하는 방식임
      일부만 검증해 맞으면 나머지도 맞다고 가정할 수 있고, 이미 인간 오류의 여지도 큰 작업이라 받아들일 만해 보임
    • 보편적 의료보험은 이 일에 필요조건도 충분조건도 아님
      유럽에서 잘 안 되는 이유는 대체로 데이터 보호법 때문임
    • “미국에 보편적 의료보험이 있었다면 공통 차트 작성 프로토콜과 의료 기록 교환 체계가 필요했을 것”이라는 건, HIPAA가 바로 다루려던 게 아니었나?

  • 여기서 글쓴이는 조회수를 올리려고 제목에 AI를 억지로 끼워 넣었고, 꽤 오해를 부름
    이 경우 “AI”는 단백질의 3D 모델을 생성하는 데 쓰였음
    말 그대로 Wikipedia에서도 볼 수 있는 수준임 — https://en.m.wikipedia.org/wiki/Phosphoglycerate_dehydrogena...
    연구자들이 실제로 한 기반 작업이 훨씬 흥미로움 — https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S00928674250039...
    이들은 알츠하이머병 치료와 치료제 개발에 도움이 될 수 있는 가능한 상위 경로를 식별했음
    AI 열풍에는 지쳤고, 적어도 글쓴이가 기사에 “블록체인”까지 넣지는 않았다는 점은 다행임

  • 투자와 수익을 좇는 사람들이 만든 터무니없는 LLM 과대광고가 “AI” 자체까지 흙탕물로 끌고 가는 게 아쉬움

    • LLM을 둘러싼 과도한 열풍은 예전의 3D 게임처럼, 이런 AI를 가능하게 하는 하드웨어 발전 비용을 대는 데 도움을 주고 있음

  • AI에 회의적이지만, 이건 AI가 제 역할을 하는 사례임
    ChatGPT에게 프로그래밍이나 글쓰기의 어려운 부분을 맡기는 식의 AI는 형편없이 부적합하지만, 통계적 접근으로서 기계학습을 쓰는 AI는 본질적으로 다름
    데이터를 쏟아 넣고 기계가 데이터가 어떻게 뭉치는지 찾게 한 다음, 육안으로 놓쳤을 수 있는 잠재적 인과관계를 조사하는 방식임
    이런 AI 활용이 가져올 가능성은 기대됨

    • 동의함
      앞의 활용에는 시간 절약 가능성 말고는 거의 열의가 없지만, 순수한 인간 노동으로 다루기 어려운 영역에서 과학적 대규모 패턴 매칭을 적용하는 일에는 늘 매력을 느껴 왔음

  • AlphaFold 출력을 썼는지 궁금함
    DeepMind가 수억 개 단백질의 3D 구조를 무료로 공개했다는 점을 떠올려야 함
    그 데이터를 Elsevier식 구독 장벽 뒤에 가뒀다면 어땠을까? 적어도 DeepMind에는 공을 돌려야 함

    • AlphaFold는 막대한 비용으로 얻어져 PDB에 아무 라이선스 제한 없이 무료 공개된 수만 개의 실험 구조에서 얻은 구조 정보를 되풀이해 내는 것임
    • 좋은 지적임
      논문 [0]은 AlphaFold를 언급하지만 인용하지는 않음
      [0] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00397-6
    • 논문에서 아주 사소하고 짧게 언급되는 수준인데, 기사에서 이렇게 크게 다루는 게 웃김
      아마 인용했어야 했지만, 너무 사소하다고 봤거나 잊어서 사용 소프트웨어·인용 목록에 넣지 않은 듯함
      워낙 흔하게 쓰여서 실제 사용의 대부분이 인용되지 않아도 놀랍지 않음
      어떤 구간을 삭제하거나 융합했을 때 문제가 생길지 빠르게 확인하거나, PDB 구조가 없는 단백질에서 건드려도 큰 문제가 없을 법한 부위를 찾는 데 유용함
      물론 맹신할 수는 없지만 아주 도움이 됨
      모델이 처음 보는 단백질 구간에 꽤 확신을 보인다면, 연구 중인 특이한 부분은 제대로 접히지 않았을 수도 있어도 단백질을 잡기 위한 핸들을 붙일 위치처럼 시간과 돈을 덜 낭비할 곳을 알려줄 수 있음
    • “AI로 PHGDH 단백질의 3차원 구조를 시각화했다”면 확실히 그렇게 들림
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