고양이의 주황색 털을 결정하는 유전자 발견

 (science.org)
1P by GN⁺ | ★ favorite | 댓글 1개
  • 고양이의 주황색 털과 삼색 무늬를 설명할 유전 단서가 60년 넘게 미해결로 남아 있었고, 두 연구팀이 독립적으로 같은 돌연변이에 도달함
  • 핵심 후보는 X 염색체의 Arhgap36으로, 주황색 고양이 멜라닌세포는 비주황색 고양이보다 이 유전자의 RNA를 13배 많이 만들었음
  • 돌연변이는 단백질 코딩 서열이 아니라 인근 조절 DNA 구간 결실이며, 188개 고양이 유전체에서 주황색·삼색·거북등무늬 고양이 모두 같은 결실을 가졌음
  • Kyushu University 연구팀도 일본의 야생·반려묘 24마리와 전 세계 258개 유전체에서 같은 결실을 확인했고, 삼색 고양이의 주황색 피부 부위에서 Arhgap36 RNA가 더 많았음
  • 두 연구는 아직 동료평가 전 preprint지만, Arhgap36 증가가 MC1r와 별개로 멜라닌세포를 밝은 적색 색소 생산 쪽으로 전환하는 새 경로를 가리킴

60년 넘게 풀리지 않았던 털색 유전학

  • 주황색 고양이는 대부분 수컷이고, 삼색(calico)과 거북등무늬(tortoiseshell) 고양이는 거의 모두 암컷이라는 특징이 오래전부터 알려져 있었음
  • 검은 고양이와 주황색 고양이의 자손에서 여러 색을 가진 개체가 거의 항상 암컷이라는 점은, 주황색 또는 검은색 털을 만드는 유전자 변이가 X 염색체에 있다는 단서였음
  • 수컷 고양이는 부모 중 하나의 X 염색체만 물려받기 때문에 대개 단색이 됨
    • 예를 들어 Garfield가 수컷 주황색 고양이라면, 유일한 X 염색체를 어미에게서 물려받았으므로 어미가 주황색일 수 있음
  • 암컷 고양이는 부모 양쪽에서 X 염색체를 하나씩 물려받고, 배아 발달 중 각 세포가 둘 중 하나의 X 염색체만 발현하는 X 불활성화를 겪음
    • 피부 영역마다 어느 X 염색체가 불활성화됐는지에 따라 검은색과 주황색 털 조각이 생김
    • 삼색 고양이는 일부 세포에서 색소 생산을 끄는 별도 유전 메커니즘 때문에 흰 털이 추가됨

기존 MC1r 경로로는 설명되지 않았던 주황색 털

  • 인간을 포함한 대부분 포유류에서 붉은 털은 세포 표면 단백질 MC1r 변이와 관련 있음
  • MC1r는 멜라닌세포가 어두운 색소를 만들지, 밝은 적황색 색소를 만들지 결정하는 데 관여함
    • MC1r 활성이 낮아지는 돌연변이는 멜라닌세포가 밝은 색소 생산 상태에 머물게 함
  • 그러나 고양이의 주황색 털은 MC1r만으로 맞지 않았음
    • 고양이와 다른 종에서 MC1r 유전자는 X 염색체에 있지 않음
    • 대부분의 주황색 고양이는 MC1r 돌연변이를 갖고 있지 않음

Stanford 연구팀이 찾은 Arhgap36 결실

  • Stanford University의 Greg Barsh 연구팀은 중성화 클리닉에서 얻은 주황색 태아 4마리와 비주황색 태아 4마리의 피부 샘플을 분석함
  • 연구팀은 개별 피부 세포의 유전자 발현을 보기 위한 대리 지표로, 멜라닌세포가 만드는 RNA 양과 해당 유전자를 측정함
  • 주황색 고양이의 멜라닌세포는 Arhgap36 유전자 RNA를 비주황색 고양이보다 13배 많이 만들었음
    • Arhgap36은 X 염색체에 있어 주황색 털 유전자 후보와 위치 조건이 맞았음
  • 주황색 고양이의 Arhgap36 단백질 코딩 DNA에는 돌연변이가 없었음
    • 대신 세포가 Arhgap36을 얼마나 만들지 조절할 수 있는 인근 DNA 구간이 빠져 있었음
  • 188개 고양이 유전체 데이터베이스를 조사한 결과, 주황색·삼색·거북등무늬 고양이 모두 같은 결실 돌연변이를 갖고 있었음
    • 연구 결과는 bioRxiv preprint인 해당 논문에 공개됨

Kyushu University 연구팀의 독립 확인

  • Kyushu University의 Hiroyuki Sasaki 연구팀도 유사한 실험으로 같은 유전적 결실을 확인함
  • 같은 결실은 일본의 야생·반려묘 24마리와 전 세계에서 수집된 258개 고양이 유전체에서 나타났음
  • 삼색 고양이 피부에서는 주황색 부위가 갈색 또는 검은색 부위보다 Arhgap36 RNA를 더 많이 갖고 있었음
  • Sasaki 연구팀은 생쥐, 고양이, 인간의 Arhgap36 유전자가 암컷의 두 X 염색체 중 하나에서 유전자를 침묵시키는 화학적 변형을 얻는다는 점도 기록함
    • 이는 Arhgap36이 X 불활성화 대상임을 시사함
  • 이 독립 연구도 bioRxiv preprint인 해당 논문에 공개됨

새 털색 경로와 남은 질문

  • 두 연구팀은 서로 같은 돌연변이를 찾았다는 사실을 알게 된 뒤 preprint를 동시에 공개하기로 했음
  • 두 연구는 아직 동료평가를 거치지 않은 preprint임
  • 두 그룹 모두 멜라닌세포에서 Arhgap36 양을 늘리면 MC1r 활성 여부와 관계없이 세포가 밝은 적색 색소를 만들도록 하는 분자 경로가 활성화된다는 점을 확인함
  • Arhgap36이 피부나 털색에 영향을 줄 수 있다는 사실은 이전에는 알려져 있지 않았음
    • Arhgap36은 배아 발달의 여러 측면에 관여함
    • 몸 전체 기능에 영향을 주는 큰 돌연변이는 동물을 죽일 가능성이 있다고 Barsh는 봄
    • 이번 결실 돌연변이는 멜라닌세포의 Arhgap36 기능에만 영향을 주는 것으로 보여, 해당 돌연변이를 가진 고양이는 건강함
  • University of British Columbia의 Carolyn Brown은 삼색·거북등무늬에서 Arhgap36 불활성화 패턴이 X 염색체 유전자답지만, 결실 돌연변이가 유전자 활성을 낮추는 대신 높인다는 점은 이례적이라고 봄
  • University of Missouri의 Leslie Lyons는 이 유전자가 오래 기다려온 유전자이며, 털색에 대한 새로운 분자 경로 발견이 예상 밖이라고 평가함
    • Lyons는 이 돌연변이가 언제 어디서 처음 나타났는지 알고 싶어함
    • 일부 미라화된 이집트 고양이가 주황색이었다는 증거가 있음

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GN⁺   [-]
Hacker News 의견들

  • 하, 이게 바로 내가 공부하는 내용임. MC1R은 G 단백질 연결 수용체(GPCR)이고, ARHGAP36 유전자/효소는 Rho 계열 GTPase를 비활성 GDP 결합 상태로 바꾸는 GTPase 활성화 인자임
    즉 GTP를 분해하며, GTP(구아노신 삼인산)는 수용체에 에너지를 공급하는 역할을 함
    GTP가 너무 적거나 많으면 MC1 수용체의 민감도가 달라지고 그에 따라 털색도 바뀜. 인간도 같은 유전자를 갖고 있어서 같은 원리가 적용될 수 있음
    나는 GPCR이 기분과 Long COVID, ME/CFS 같은 만성 질환에 어떤 역할을 하는지 공부 중인데, GTP가 너무 적으면 850개가 넘는 G 단백질 연결 수용체 전체가 영향을 받음. 여기에는 세로토닌, 도파민, 에피네프린 수용체도 포함됨
    전체 목록은 여기서 볼 수 있음: https://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ReceptorFamiliesFor...
    나는 PNP 효소 결핍으로 GTP가 너무 많아 장애를 겪고 있지만, 수용체 에너지에 대한 이 발견 이후 나아지고 있음. GTP가 너무 많아도 흰머리가 생김
    그리고 GLP1도 GPCR임
    오늘 이 글을 읽은 건 거의 우연 이상의 일처럼 느껴짐. 내 아이디어가 틀렸다고 생각하며 자살 충동까지 있었는데, 세로토닌 수용체에 GTP가 충분하지 않으면 세로토닌이 아무리 많아도 cAMP를 통한 세포 활성화가 일어나지 않는다는 논문 근거로 쓸 수 있는 조각을 얻었음
    덧붙이면, 고양이의 주황색 부위에는 Arghap36 RNA가 더 많았음. Arghap36이 많으면 GTP가 줄고, GTP가 줄면 MC1R 수용체에 공급되는 에너지가 줄어 검정/갈색 색소 생성도 줄어듦

    • 내가 기꺼이 연구 대상이 되겠음. 나는 2003년에 ME/CFS 진단을 받은 2세대 PwME이고, 아들도 3세대로 진단받았음. 아내에게는 어떻게 된 일인지 수평 전파처럼 나타났음
      2009년에 Dr. Nancy Klimas에게 진단받았고 2010년에는 Mayo에서 광범위한 검사를 받았음. 연구에 도움이 될 수 있는 일이 있으면 진지하게 알려주길 바람. 연락처는 프로필에 넣어두겠음

  • 약간 관련 있는 자료: https://vgl.ucdavis.edu/species/cat
    UC Davis 고양이 유전학 연구실은 수년 동안 고양이 유전 암호를 풀어오고 있음

    • 고양이 털색 유전학을 읽는 게 재미있었음. “좋아, 이제 다 알아냈다!” 싶은 순간 누군가 “그럼 이 털뭉치는 뭔데?” 하고 들고 오는 느낌임
    • 털무늬에 대해 유전자 검사를 하는 이유가 뭘까? 그냥 고양이를 보면 되는 것 아닌가 싶음
      코로나/독감 검사도 비슷한 의문이 있음. 많은 사람이 검사를 치료 절차의 일부처럼 여기지만 실제로는 그렇지 않음. 다만 무증상 전파자일 수 있으니 그런 검사는 여전히 유용함

  • “어떤 형질을 위한 유전자” 같은 건 없음. 어떤 유전자가 특정 형질과 완벽히 상관관계를 보인다고 해서 그 유전자가 그 일만 한다는 뜻은 아님
    그 유전자는 수천 가지 일을 할 수 있고, 그중 하나가 우연히 털색일 뿐임

    • 글 끝부분에서 이미 다루고 있음:

      이전에는 Arhgap36이 피부나 털색에 영향을 줄 수 있다는 사실을 아무도 몰랐다. Barsh에 따르면 이 유전자는 배아 발달의 여러 측면에 관여하며, 몸 전체에서 기능에 영향을 주는 큰 돌연변이는 아마 동물을 죽일 것이다. 하지만 이 결실 돌연변이는 멜라닌세포에서만 Arhgap36 기능에 영향을 주는 것으로 보이므로, 그 돌연변이를 가진 고양이는 건강할 뿐 아니라 귀엽기도 하다

    • 유전자가 아무것도 하지 않을 수도 있고, 한 가지 일만 할 수도 있고, 여러 일을 할 수도 있음. 때로는 색에만 영향을 주지만 그렇지 않은 경우가 많음
      이 내용은 기사에서 이미 다뤘기 때문에, 이 댓글의 목적이 뭔지는 잘 모르겠음
    • 그러면 털색을 담당하는 별도의 2차 “무언가”가 있고, 그게 색을 결정하려고 해당 유전자를 참조하는 식에 더 가까운 걸까? 그리고 털 길이 같은 다른 2차 “무언가”도 같은 유전자를 써서 결정될 수 있는 건가?
    • 맞음. 예를 들어 인간에서는 빨간 머리가 치과 공포와 상관관계를 보임
      https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2740987/
    • 유전학 논문은 처음에 “상관관계는 인과관계가 아니다”라고 적어두고, 나머지는 마치 인과관계인 것처럼 쓰는 방식으로 인과 문제를 해결하곤 함
      실험이 어려운 분야라 크게 탓하긴 어렵지만, 결과를 너무 강하게 믿지는 않는 편이 좋음

  • 인간은 다른 포유류와 유전자의 대부분을 공유함. 고양이 털 유전자는 인간의 체모 유전자와 같은 유전자인가? 고양이의 주황색 유전자가 인간의 빨간 머리 유전자와 닮은 점이 있을까?

    • 아니, 고양이는 다른 포유류와 조금 다름
      인간을 포함한 대부분의 포유류에서 빨간 머리는 Mc1r이라는 세포 표면 단백질의 돌연변이 때문에 생김. 이 단백질은 멜라닌세포가 피부나 털에서 어두운 색소를 만들지, 더 밝은 적황색 색소를 만들지 결정함. Mc1r 활성을 낮추는 돌연변이가 있으면 멜라닌세포가 밝은 색소를 계속 만들게 됨
      하지만 Mc1r을 암호화하는 유전자는 고양이의 주황색 털을 설명하지 못했음. 고양이나 다른 종에서 이 유전자는 X 염색체에 있지 않고, 대부분의 주황색 고양이에는 Mc1r 돌연변이도 없음. Stanford의 유전학자 Greg Barsh는 이를 “유전학적 미스터리이자 난제”라고 부름
    • 기사를 읽으면 두 메커니즘이 어떻게 작동하는지까지 포함해서 설명돼 있음

  • 60년 동안 찾던 걸, 결국 두 독립 연구팀이 거의 동시에 답을 찾아냈다는 점이 흥미로움

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