두 단백질을 붙여 암세포의 자기파괴를 유도하는 분자

• Stanford Medicine 연구진은 매일 약 600억 개 세포를 제거하는 자연적 세포사멸(apoptosis)을 암세포에 되돌려, 종양이 스스로 죽도록 만드는 접근을 개발함
• 핵심은 원래 함께 작동하지 않는 BCL6와 CDK9를 인공적으로 붙여, BCL6가 꺼둔 세포사멸 유전자들을 다시 켜는 방식임
• 실험실의 미만성 거대 B세포 림프종 세포에서는 높은 효능을 보였고, 859종 암세포 테스트에서는 해당 림프종 세포만 죽였음
• 건강한 생쥐에서는 명백한 독성 부작용이 없었지만, BCL6에 의존하는 일부 건강한 B세포도 제거됐으며 림프종 생쥐에서의 항암 효과는 평가 중임
• BCL6가 13개 세포사멸 촉진 유전자에 작용하므로 여러 죽음 신호를 동시에 가할 수 있지만, 치료 저항성 회피 가능성은 아직 검증되지 않았음

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암세포의 생존 의존성을 죽음 신호로 뒤집는 접근

• Stanford Medicine 연구진은 세포의 자연적 제거 과정인 세포사멸(apoptosis) 을 암 치료에 활용하는 분자 전략을 개발함
  • 인체는 매일 약 600억 개 세포를 세포사멸과 교체 과정을 통해 제거함
  • 이 세포들은 주로 혈액 세포와 장 세포이며 새 세포로 대체됨
• 최신 화합물은 10월 4일 Science에 게재된 논문으로 공개됨
• 기존 화학요법과 방사선 치료는 암세포뿐 아니라 많은 건강한 세포까지 함께 죽이는 경우가 있음
• 이번 접근은 세포의 선택적 자기파괴 능력을 이용하기 위해, 평소에는 서로 관련 없는 두 단백질을 붙이는 분자 접착제를 사용함

BCL6와 CDK9를 붙여 림프종 세포를 죽이는 원리

• 표적 단백질 중 하나인 BCL6는 돌연변이가 생기면 혈액암인 미만성 거대 B세포 림프종을 유발함
  • BCL6는 암을 유도하는 단백질인 온코진(oncogene) 으로도 불림
  • 림프종에서 돌연변이 BCL6는 세포사멸 촉진 유전자 근처 DNA에 자리 잡고 해당 유전자들을 꺼둠
  • 이 작용은 암세포가 죽지 않는 특성을 유지하도록 도움
• 연구진이 개발한 분자는 BCL6를 CDK9라는 단백질에 연결함
  • CDK9는 유전자 활성화를 촉매하는 효소로 작동함
  • 연결된 CDK9는 BCL6가 평소 꺼둔 세포사멸 유전자 세트를 켜는 역할을 함
• 많은 표적 치료가 암세포에서 켜진 신호를 끄는 것과 달리, 이 방식은 암세포가 생존에 의존하는 요소를 이용해 세포사멸 신호를 켬
  • 기존 접근은 암의 특정 구동 인자를 억제하는 경우가 많음
  • 이번 방식은 그 구동 인자를 암세포를 죽이는 신호로 바꾸는 데 초점을 둠

실험 결과와 특이성

• 실험실 테스트에서 이 분자는 미만성 거대 B세포 림프종 세포를 높은 효능으로 죽였음
  • 건강한 생쥐에서는 명백한 독성 부작용이 관찰되지 않음
  • 다만 BCL6에 의존하는 특정 종류의 건강한 B세포도 제거됨
  • 연구진은 현재 미만성 거대 B세포 림프종을 가진 생쥐에서 살아 있는 동물 내 암세포 제거 능력을 평가 중임
• 이 기술은 세포 안에 자연적으로 존재하는 BCL6와 CDK9에 의존하므로 림프종 세포에 매우 특이적인 것으로 보임
  • BCL6 단백질은 이 종류의 림프종 세포와 특정 종류의 B세포에서만 발견됨
  • 859종 암세포를 대상으로 한 실험실 테스트에서 이 키메라 화합물은 미만성 거대 B세포 림프종 세포만 죽였음

저항성 가능성과 다음 단계

• BCL6는 보통 13개 세포사멸 촉진 유전자에 작용함
  • 여러 세포사멸 신호를 동시에 가하면 암이 저항성을 진화시키기 전에 생존하지 못할 가능성이 있음
  • 이 가능성은 아직 테스트가 필요함
  • 암은 하나의 약점을 겨냥하는 치료에 빠르게 적응할 수 있으며, 일부 치료는 암세포를 완전히 죽이지 않고 성장만 멈출 수 있음
• Gerald Crabtree와 Nathanael Gray는 Stanford Cancer Institute 소속이며, 이 분자와 이전에 개발된 유사 분자를 추가 시험하려는 바이오테크 스타트업 Shenandoah Therapeutics의 공동창업자임
  • 목표는 임상시험 개시를 뒷받침할 충분한 전임상 데이터를 모으는 것임
  • 연구진은 여러 암을 유도하는 온코진 Ras를 포함해 다른 암 구동 단백질을 겨냥하는 유사 분자도 만들 계획임

[GN⁺]

Hacker News 의견들

• 댓글들에 냉소가 꽤 많은 건 이해하지만, 이 연구는 정말 멋지고 새로운 접근으로 보임
  역사적으로 암 치료는 암세포가 빠르게 분열하고 정상 세포보다 스트레스를 견디지 못한다는 점에 기대어, 모든 세포에 독성을 주는 화학요법·방사선을 써왔음
  최근 수십 년은 암세포 성장을 돕는 특정 단백질을 막거나, 면역계가 암세포를 죽이지 못하게 하는 단백질을 막는 표적 치료가 많아졌음
  여기서는 BCL6를 억제하는 대신 가이드로 바꿔, 세포 사멸을 막던 효과를 되돌리는 활성화 장치를 BCL6 표적에 전달한다는 점이 훨씬 흥미롭다
  표적 분해제, 분자 접착제, 이중기능성 분자 전반이 암 연구에서 커지는 분야임

  • 이 설명이 핵심을 잘 짚었음. 이 논문의 기술은 흔히 약물화하기 어려운 단백질 표적까지 겨냥할 가능성을 크게 넓힌다는 점도 중요함
    대부분의 약은 작은 분자가 훨씬 큰 단백질의 특정 부위에 붙어 기능을 방해하는 방식인데, 대다수 단백질에는 높은 친화도, 높은 특이성, 실제 기능 억제를 모두 만족하는 결합 부위가 없음
    이 연구 같은 유도 근접성(induced proximity) 접근에서는 표적 단백질 어딘가에 붙는 분자만 있으면 됨. 표적 단백질 분해 분야에서 이미 많이 검증된 아이디어로, 표적 단백질과 세포의 단백질 분해 장치를 끌어오는 E3 유비퀴틴 연결효소를 서로 가까이 데려오는 식임
    이 연구의 분자는 단백질 분해 장치 대신 유전자 발현에 영향을 주는 단백질을 이용한다는 점이 다름. 기사는 암이 BCL6에 의존한다는 점에 초점을 맞추지만, 이런 플랫폼은 실제 일을 분자가 아니라 모집된 단백질이 하므로 전통적 소분자 약보다 훨씬 일반화 가능하다는 점도 큼
    이 원리는 표적 단백질 분해와 PROTACs가 개척했고, 이번 연구는 더 넓게 적용될 수 있음을 보여줌
    https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.27.605429v1
  • 논문은 아직 안 읽었지만, 뉴스 기사는 조금 애매하게 느껴졌음
    BCL-2 억제제, 특히 Venetoclax는 암 치료에 꽤 자주 쓰이고 세포자멸사를 유도해 매우 효과적임. 원래 B세포 관련 암을 겨냥해 설계됐지만 효과가 좋아서 FDA가 급성 골수성 백혈병 1차 치료에도 승인했음
    그래서 세포자멸사를 유발해 암을 죽이는 건 이미 잘 알려져 있고, 새로운 부분은 아마 두 단백질을 이용해 대사 활동을 더 정밀하게 겨냥한다는 점일 듯함
    부작용으로는 종양 용해 증후군(TLS) 이 클 수 있음. 암세포를 너무 빠르게 자멸시키면 그 세포에서 나온 분자들이 온몸에 퍼져 환자에게 독성이 될 수 있고, Venetoclax에서는 실제로 그런 문제가 있음
  • 이런 접근에서는 어떤 예상 부작용이 있을지 궁금함

• 이런 연구들은 모두 유망하고, 진단 기술도 같이 따라잡았으면 함
  지난 주말에 첫 정기 유방촬영에서 진단받은 지 4주 만에 유방암으로 세상을 떠난 40세 지인의 장례식에 다녀왔음
  여기 있는 30세 미만의 회의적인 사람들 중 상당수는 30대 후반이나 40대 초반부터 친구와 가족 사이에서 암 진단이 점점 흔해지는 시기를 아직 겪지 않았을 것임
  데이터는 없지만 체감상 여성 암은 남성보다 5~10년 빨리 찾아오는 것 같고, 조기 발견과 치료가 가능해도 그렇다고 느껴짐. 다만 전체 암 생존율은 남성이 더 나쁘다고 함

  • 초분극(hyperpolarization) 박사과정을 곧 마칠 예정인데, 이 기술이 조기 진단에 크게 기여할 거라고 봄
    MRI용 새로운 조영제를 만드는 장비, 공정, 화학물질을 설계하고 있으며, 이를 통해 암세포 위치를 찾고 대사까지 추적할 수 있음
    예를 들어 초분극 피루브산을 주입하고 젖산으로 전환되는 과정을 추적할 수 있음. 본질적으로 조영제의 MRI/NMR 신호를 최대 100,000배까지 키우는 기술임
    조영제가 대사될 때 화학적 이동 변화로 고유한 신호 발자국이 생기고, 이것이 암 특성화에 도움을 줄 수 있음
  • 성별별 생존율 차이는 대체로 남성이 여성보다 암을 늦게 발견하고 치료도 늦게 시작하기 때문이라고 읽은 것 같은데, 지금은 출처를 못 찾겠음
    폐암처럼 성별 특이성이 없어야 할 암에서도 남성 생존율이 더 낮음
  • 치료뿐 아니라 진단에서도 발전이 절실함
  • 4주라니, 그렇게 빠를 수 있는 줄 몰랐음. 정말 끔찍함

• 몇 년 동안 알츠하이머, 당뇨, 암 같은 난치성·만성 질환에서 큰 진전이 있었다는 뉴스를 계속 봤는데, 실제 치료가 그만큼 나아지지 않는 것처럼 보여 이상함
  과학 저널리즘이 의도치 않은 메시지를 전달한 건지, 아니면 발표 후 수십 년이 지나야 이런 큰 진전을 체감하게 되는 건지 모르겠음

  • HIV는 사형선고에서 매일 한 알 또는 6개월마다 한 번 맞는 주사로 완전히 예방 가능하고, 치료도 잘돼서 노년 HIV 환자까지 있는 수준이 됐음
    비만도 순응도까지 고려해도 효과적으로 치료 가능해졌고, C형 간염은 잘 듣지도 않고 견디기 힘든 정맥 치료 대신 6개월 경구약만으로 완치할 수 있음
    수억 명의 치료와 예후를 바꾼 거대한 개선이며, 임상까지 가는 길은 길지만 정말 큰 변화들이 있었음
  • 뉴스를 세세히 따라가지만 특정 전문지식이 없으면 어느 정도 허무주의적 비관이 생김. 우리 시대의 서사는 모든 것이 쇠퇴한다는 쪽이고, 그런 서사가 클릭을 끌어냄
    또 암은 모두 같지 않고, 모든 치료가 빠르게 발전하는 것도 아님. 사랑하는 사람이 고통받고 있다면 그게 자신의 전부가 됨
    1년 조금 넘게 전에 아름다운 아내를 잃었음. 10년 생존율이 0인 공격적인 암이었지만, 면역치료 덕분에 5년 생존율이 약 65%까지 올라갔음. 동시에 78세 이모는 20년 전이면 사형선고였을 폐암을 이겨냈음
  • 동의하기 어려움. 이제 일부 암에는 면역치료 같은 기법이 있고, 암 발생률도 계속 내려가고 있음
    HIV에 걸리지 않게 해주는 약도 있고, HIV 양성인 사람이 병을 억제하며 지낼 수 있게 해주는 약도 있음
    만병통치약을 찾은 건 아니지만, 특정 암이나 질환에 따라 선택할 수 있는 치료 옵션은 훨씬 많아졌음
  • “사람들의 치료가 나아지지 않는다”는 건 사실이 아님. 꾸준히 개선되고 있음: https://progressreport.cancer.gov/after/survival
    무어의 법칙 같은 지수 그래프는 아니지만, 점진적 개선이 꾸준히 이어지고 있고 서로를 강화하고 있음
  • 10년쯤 전에는 골수종이 거의 사형선고에 가까웠지만, 이제는 만성질환처럼 다뤄지는 데 가까워지고 있음
    개선은 분명 일어나고 있지만, “폐암 치료제를 개발해서 더 이상 문제가 아니다” 같은 식이 아니라 점진적이라 놓치기 쉬움
    60세 전후 부모가 혈액암 진단을 받았을 때 기대수명이 5년이냐 15년이냐는 엄청난 차이임

• 케톤 생성을 유도하면 부산물로 수분 유지와 ATP 생성이 일어나고, 역사적으로는 세포자멸사의 부수적 방법처럼 작동해왔음
  생존율은 다양하지만 단식은 효과적인 방법으로 입증됐음

  • 케토제닉 식단이나 엄격한 단식 요법은 아직도 지나치게 부정적으로 받아들여지는 건강 전략인데, 안타까움
    음식, 혹은 현대에 음식으로 통하는 것들이 너무 큰 버팀목이 됐고 사람들의 감정적 결속도 강해서, 식단 제한이라는 생각만으로도 처음부터 부정적으로 받아들여짐
    그래도 문화적으로는 그 방향의 진전이 있었다고 봄

• 육종 환자들에게 도움이 될 수 있으면 좋겠음
  배우자가 약 한 달 전 4기 육종 진단을 받았고, 내가 알던 삶이 완전히 뒤집혔음

  • 정말 안타깝고, 가장 친한 친구였던 아버지를 췌장암으로 잃어서 깊이 공감함
    어느 날은 괜찮게 농담하고 있었는데, 다음 날 소식 하나로 세상이 무너졌음. 통제할 수 없는 슬픔, 분노, 절박함, 왜 나인지 왜 아버지인지 하는 감정이 몰려왔음
    서로 모르지만 당신과 배우자가 잘 이겨내길 진심으로 바람. 주변에 속마음을 털어놓고 이야기할 수 있는 사랑하는 사람들이 있기를 바람
  • 정말 안타까움. 모두가 마법 같은 해법을 바라지만, 임상시험이 있어도 연구실에서 병상까지 가는 데는 몇 년이 걸림
    “키메라 화합물은 미만성 거대 B세포 림프종 세포만 죽였다”는 부분도 있음

• [video], [pdf]처럼 제목에 붙이는 관례가 있듯이, 암 치료나 배터리 용량 같은 “돌파구” 기사에는 이게 이론 연구, 페트리 접시, 생쥐, 다른 동물, 시험 치료, 임상시험, 몇 상, 시제품, 시연, 시장 출시 가능 단계 중 어디인지 표시하는 관례가 있으면 좋겠음
  이런 것들은 모두 장기적인 발견 과정에서 의미가 있지만, “과학자들이 X를 해냈고 암을 치료했다”는 식의 게시물에는 페널티가 있었으면 함. 실제로는 음의 질량을 가진 구형 생쥐의 컴퓨터 모델에서 암이 없었을 수도 있고 아닐 수도 있는 수준일 때가 많으니까

• 이상함. New York Times가 2023년 7월 26일에 이미 이 내용을 다뤘음
  https://www.nytimes.com/2023/07/26/health/cancer-self-destru...

  • 그건 같은 연구그룹의 관련 있지만 이전 Nature 논문을 설명한 것이고, 이번 건 더 최근의 Science 논문을 가리킴

• 예전에 들어본 것 같은데, 이게 실제로 새로운 것인가?

  • 판단하기 어려움. 냉소적으로 보면 Stanford에서 나왔다는 게 새로움일 수 있고, 더 정확히는 세포자멸사 유도 방식과 특이성이 새로움일 듯함
    세포자멸사를 암 치료에 쓰는 전망을 다룬 2018년 논문도 있고, 거기서 BCL-2도 이야기함
    https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5855670/
  • 세포자멸사처럼 일정 시간이 지나 일어나는 자동 세포 사멸을 원하는 시점에 유도한다는 건 꽤 영리하고 새롭게 들림
    7년이 지나면 우리 세포는 모두 죽고 재생되지만, 생화학과 서로 붙인 내인성 단백질로 그 시점을 조절한다는 건 전에 들어본 적이 없음
    암은 변이가 매우 많지만 공통적으로 우리 자신의 세포에서 유래하므로, 우리 세포가 따르는 어떤 “명령”에는 반응해야 할 것임
    암 예방과 치료를 위해 세포자멸사를 유도하는 것 자체는 오래된 이야기임. 물 단식은 대량의 세포자멸사를 일으키고, 방사선치료나 화학요법 횟수를 크게 줄이거나 완전 치료에도 효과적이었다고 알려져 있음
    다만 누군가가 생화학 경로와 유전자 발현 활성화를 이용해 같은 일을 한다면 꽤 새로움
  • “자폭”이라는 표현 때문에 익숙하게 느껴지는 듯함
    암세포 맥락에서 헤드라인 쓰는 사람들이 이 표현을 좋아함. 2010년에 아버지의 다발골수종 치료법을 찾다가 처음 알아챘음
    의료 클릭베이트임

• 이런 헤드라인은 늘 좋음

  • 프리온으로 암을 파괴한다니, 우주적 공포 하나를 다른 하나와 싸움 붙이는 셈이라 좋음

• 다음 과제는 그 단백질을 세포 안으로 넣는 것임