AlphaProteo: 생물학·건강 연구용 신규 단백질을 생성하는 AI

 (deepmind.google)
1P by GN⁺ | ★ favorite | 댓글 1개
  • 단백질 상호작용은 세포 성장·면역 반응 같은 핵심 생물학 과정을 좌우하며, AlphaProteo는 이 상호작용을 조작할 새 결합체 설계를 자동화하려는 Google DeepMind의 첫 AI 시스템임
  • 표적 단백질 구조와 원하는 결합 위치를 입력하면, Protein Data Bank와 AlphaFold 예측 구조 1억 개 이상에서 학습한 패턴으로 후보 단백질을 생성함
  • 7개 표적 단백질 실험에서 기존 최고 방법보다 성공률과 결합 친화도가 높았고, 일부 표적에서는 기존 최적화 결합체보다 강한 결과를 보임
  • BHRF1에서는 후보의 88% 가 실험실 테스트에서 결합했고, VEGF-A에 성공적으로 결합하는 단백질을 AI 도구가 설계한 첫 사례로 소개됨
  • 초기 단백질 결합체 실험 시간을 줄일 가능성이 크지만, TNFɑ 실패처럼 어려운 표적이 남아 있어 실제 응용까지는 추가 검증과 생명공학적 개선이 필요함

AlphaProteo가 겨냥하는 단백질 결합체 설계

  • 생물학적 과정은 세포 성장부터 면역 반응까지 단백질 사이의 상호작용에 크게 의존함
  • AlphaFold 같은 단백질 구조 예측 도구는 단백질 상호작용 이해를 넓혔지만, 그 상호작용을 직접 조작할 새 단백질을 만들지는 못함
  • AlphaProteo는 표적 분자에 강하게 결합하는 새로운 단백질 결합체를 설계하는 Google DeepMind의 AI 시스템임
  • 이런 결합체는 여러 연구 영역에서 활용될 수 있음
    • 신약 개발
    • 세포·조직 이미징
    • 질병 이해와 진단
    • 해충에 대한 작물 저항성

학습 데이터와 생성 방식

  • AlphaProteo는 Protein Data Bank의 대량 단백질 데이터와 AlphaFold가 예측한 1억 개 이상 구조를 학습함
  • 입력값은 표적 분자의 구조와 그 위에서 선호하는 결합 위치 집합임
  • 출력은 지정된 위치에 결합하도록 설계된 후보 단백질임
  • 기존의 강한 단백질 결합체 설계는 시간이 오래 걸리고, 여러 차례의 실험실 작업과 결합 친화도 최적화가 필요함

7개 표적 단백질에서의 실험 결과

  • AlphaProteo는 감염, 암, 염증, 자가면역 질환과 관련된 다양한 표적 단백질에 대해 결합체를 설계함
  • 7개 표적에서 인실리코로 생성한 후보 단백질은 실험 테스트에서 의도한 단백질에 강하게 결합함
  • 전체 테스트 기준으로 기존 최고 설계 방법보다 실험 성공률이 높고, 결합 친화도는 3~300배 개선됨
  • BHRF1에서는 후보 분자의 88% 가 Google DeepMind Wet Lab 테스트에서 성공적으로 결합함
  • 테스트한 표적 기준으로 AlphaProteo 결합체는 기존 최고 설계 방법보다 평균 10배 더 강하게 결합함
  • TrkA 표적에서는 여러 차례 실험 최적화를 거친 기존 설계 결합체보다 AlphaProteo 결합체가 더 강했음
  • VEGF-A에 성공적으로 결합하는 단백질을 AI 도구가 설계한 것은 이번이 처음임

외부 검증과 생물학적 기능

  • Google DeepMind는 인실리코 검증과 내부 wet lab 테스트에 더해 Francis Crick Institute 연구 그룹들과 결합체를 검증함
  • 검증에는 Peter Cherepanov, Katie Bentley, David LV Bauer 연구 그룹이 참여함
  • 이들은 SC2RBD와 VEGF-A 결합체 중 일부 강한 후보를 더 깊게 실험함
  • 결합 상호작용은 AlphaProteo의 예측과 유사하게 확인됨
  • 일부 SC2RBD 결합체는 SARS-CoV-2와 일부 변이가 세포를 감염시키는 것을 막는 것으로 나타남

TNFɑ 실패와 남은 과제

  • AlphaProteo는 8번째 표적인 TNFɑ에 대해서는 성공적인 결합체를 설계하지 못함
  • TNFɑ는 류마티스 관절염 같은 자가면역 질환과 관련된 단백질임
  • 계산 분석상 TNFɑ는 결합체 설계가 매우 어려운 표적으로 평가됐고, AlphaProteo를 강하게 시험하기 위해 선택됨
  • 강한 결합을 달성하는 일은 실용적 응용에 유용한 단백질을 설계하는 과정의 첫 단계인 경우가 많음
  • 연구·개발 과정에는 여전히 생명공학적 장애물이 남아 있음

책임 있는 개발과 향후 활용

  • 단백질 설계는 질병 원인 이해, 바이러스 유행 시 진단 테스트 개발 가속, 지속 가능한 제조 공정 지원, 환경 오염물 정화까지 다양한 과학 영역에 잠재력이 있음
  • Google DeepMind는 생물보안 위험을 고려해 외부 전문가들과 협력하며 단계적 공유 방식을 마련하고 있음
  • 관련 작업은 NTI의 새 AI Bio Forum을 포함한 커뮤니티 모범 사례 개발 노력과도 연결됨
  • 앞으로 과학 커뮤니티와 함께 AlphaProteo를 중요한 생물학 문제에 활용하고 한계를 이해하는 작업을 진행할 계획임
  • Isomorphic Labs에서는 AlphaProteo의 신약 설계 응용도 탐색 중임
  • Google DeepMind는 AlphaProteo 알고리듬의 성공률과 친화도를 개선하고, 다룰 수 있는 설계 문제 범위를 넓히며, 머신러닝·구조생물학·생화학 연구자들과 더 포괄적인 단백질 설계 도구를 개발하려 함

함께 보면 좋은 글 β

GN⁺   [-]
Hacker News 의견들

  • 개인적으로 이 작업이 그렇게 혁신적이라고 보기는 어려움. de novo 단백질 결합체는 AI 접근이든 아니든 이미 많이 연구됐고, David Baker 그룹 작업만 봐도 사례가 아주 많음
    다만 다른 사람들이 말했듯 이런 발전이 결국 새로운 생체촉매를 안정적으로 설계하는 방법으로 이어지길 바람. 단백질 접힘이나 결합체에 비해 이 분야는 수십 년째 정체돼 있었음

    • 이런 방법들이 새로운 생체촉매로 이어지길 바란다는 데 동의하지만, 아직 거기까지는 못 감
      David Baker 연구실은 최근 자체 확산 모델인 RFdiffusion으로 세린, 아스파르트산, 히스티딘의 촉매 삼합체와 산소음이온 구멍을 이용해 가수분해를 수행하는 새로운 생체촉매를 설계한 논문을 냈음. 이는 AlphaProteo가 설계한 결합체보다 훨씬 복잡함
      곧 자연 효소만큼 좋은 생체촉매를, 우리가 관심 있는 어떤 문제에도 맞춰 설계할 수 있을 것 같아 기대됨
      1. https://alexcarlin.bearblog.dev/novel-enzymes-from-a-diffusi...
    • 동의함. 솔직히 AlphaFold 3도 과하게 부풀려졌다고 봄. 새로운 생체촉매를 공학적으로 만드는 일이 지금 우리 그룹이 하고 있는 바로 그 작업임

  • 백서 보충자료에는 있을지도 모르지만, 설계된 단백질이 실제로 얼마나 새로운지에 대한 분석을 더 보고 싶었음
    백서에서는 다른 컴퓨터 설계 기법과 비교해 새롭다고 하지만, 내가 알기로 VEGF나 Covid 스파이크 단백질에 결합하는 다른 결합체는 이미 존재하고, DeepMind가 모델 학습에 쓴 PDB 데이터베이스에도 들어 있었을 가능성이 있음
    결과를 깎아내리려는 건 아님. 머신러닝의 역사를 보면 AlphaProteo가 지금은 시험관 내 선별에서 찾은 최고 친화도를 이기지 못하더라도 곧 그렇게 될 거라고 의심하지 않음
    [0] - https://storage.googleapis.com/deepmind-media/DeepMind.com/B...

    • 단백질 구조에서 새로움을 무엇으로 보느냐에 따라 다를 듯함. 예를 들어 아미노산 잔기 하나가 바뀐 정도는 보통 새로운 구조로 보지 않고 단순 돌연변이로 봄
      반면 새로운 접힘, 즉 주사슬이 접히는 형태가 새롭다면 새로운 구조라고 할 수 있음. 다른 구조의 일부를 조합한 키메라 구조, 예컨대 키메라 도메인 교환 같은 것도 새로울 수 있음
      Baker 연구실이 설계한 Top7이라는 구조가 있었는데 당시에는 획기적이라고 기억함 :) 2003년이라는 고대의 일 같지만
      https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14631033/
    • 습식 실험에서 예측대로 최대 10배 더 강한 결합이 검증됐다는 점에서는 어느 정도 새롭다고 봐야 할 듯함. 알려진 결합 단백질들과 어떻게 비교되는지도 보면 흥미로울 것 같음

  • 이 주제에 대한 Two Minute Papers 영상:
    https://www.youtube.com/watch?v=lI3EoCjWC2E

    • 분자생물학을 공부했는데, 다른 단백질에 결합하는 걸 보고 흥분을 감출 수 없었음. HN이 이게 얼마나 큰 일인지 잘 모르는 것 같음. 이 정도 정확도라면 우리 자신뿐 아니라 사실상 어떤 생물학적 존재의 비밀도 이해할 수 있게 됨
      그런 이해가 있으면 특정 생화학 경로를 겨냥한 특수 의약품을 만들기 쉬워지고, 더 흥미롭게는 말 그대로 3차원 세계에서 코딩할 수 있게 됨. 장기를 대량으로 출력하고 배양할 수 있고, 특정 형질을 담당하는 표적 단백질에 결합하는 구조를 설계할 수 있음. 인간 의학에 엄청난 이득이 될 것임
      접힘을 예측하고 이제 우리가 고른 어떤 단백질에든 결합할 단백질을 생성할 수 있다는 의미를 이해해서 영상을 보고 소름이 돋았음. 일종의 만병통치 수단을 발견한 걸 수도 있고, Demis와 팀은 노벨상을 받아야 함
      인간 의학이 크게 개선되고, 특히 이번 발견으로 그런 치료가 더 접근 가능해질 거라는 점이 너무 기대됨
    • 그 채널은 그냥 과장 기계임. 실제 과학을 알면 그가 하는 말의 절반쯤은 거의 이해하기 어려운 수준임

  • 흥미로운 작업이지만 놓치고 있는 큰 분야가 있음. 바로 산업용 효소와 촉매 설계임
    이 분야 대부분은 메탄, 이산화탄소, 암모니아, 메탄올, 아세트산 같은 작은 분자 결합을 다룸. 결합은 대개 첫 단계일 뿐이고, 보통 메탄에 산소 하나를 붙이거나 이산화탄소에 수소 하나를 붙이는 식의 매우 특이적인 화학 반응을 하려는 것임
    이 영역에서 작업하면 기술 접근법을 시험하는 데도 좋을 수 있음. 작은 분자 결합은 꽤 까다로울 수 있고, 진화한 생물 시스템조차 높은 특이성을 달성하는 데 어려움을 겪기도 함

    • 흥미로운 산업용 효소 프로젝트를 하나 말하고 싶음. 세탁세제 광고에서 “단백질이 단백질을 제거한다”는 문구를 봤다면, 그건 세탁세제 안의 산업용 효소를 가리킴
      오래전 Genentech는 단백질을 잘라 조각내는 단백질인 프로테아제 역량을 상당히 쌓았음. 프로테아제를 최적화하는 과정에서 열에 안정하고 열에서 활성화되는 프로테아제를 만들었음. 신약 발견 맥락에서는 Genentech에 아주 유용하진 않았지만, 비활성 효소를 세탁세제에 넣어 두었다가 뜨거운 세탁수가 닿으면 활성화되게 할 수 있고, 그 결과 프로테아제가 얼룩 제거에 좋다는 점을 알아냈음. 많은 얼룩은 혈액이나 음식처럼 단백질로 구성돼 있음
      Genentech는 유리 회사 Corning과 자회사를 세워 이 프로테아제의 지식재산권을 보유하게 하고 세탁세제 제조사에 라이선스했으며, 수십억 달러 매출을 냈음. 아마 이게 초기 특허 중 하나일 것 같음: https://patentimages.storage.googleapis.com/d9/ca/6f/2fb89ff...
    • 이 분야는 진입이 훨씬 어려울 것 같음. 효소는 화학 반응에서 고에너지 전이 상태를 안정화해 어려운 화학 변환을 촉진함. 이런 상태는 보통 매우 순간적이라 AlphaFold 같은 방법을 학습시키는 구조 데이터를 만들어 내는 구조생물학 기법으로 포착하기가 훨씬 어려움
      기질이 없는 효소 구조는 많지만, 실제 촉매 중간체를 나타내는 상태의 구조는 적을 것이고, 그래서 모델이 좋은 효소/촉매와 나쁜 효소/촉매를 구분하는 특징을 내재화하기 어려울 것 같음
      또 대부분의 단백질 구조 예측 방법은 주사슬만 생성하고 곁사슬은 나중에 모델링함. 효소 효율에는 실제 촉매 화학을 수행하는 곁사슬의 옹스트롬 미만 수준 구조 정밀도가 필요하므로, 현재의 주사슬 중심 방법으로는 이런 미세 조정 상호작용을 예측하기에 충분하지 않을 수도 있음
    • 전문가가 아니라 관심 있는 관찰자 입장인데, DeepMind가 화학 연구에는 FermiNet이라는 다른 모델을 쓰는 것으로 이해하고 있음
      https://deepmind.google/discover/blog/ferminet-quantum-physi...

  • Google은 이런 시스템으로 실제로 뭘 하고 있나? 직접 신약 개발에 쓰는 건가, 아니면 제약업계에 라이선스하는 건가?

    • 내가 이해하기로 상용화 대부분은 Isomorphic을 통해 이뤄짐 (https://www.isomorphiclabs.com/). Google Research/DeepMind 자체는 신약을 개발하기보다는 분야 최전선에 남고 싶어 하는 것 같음. 단백질 설계는 신약 개발 전체에서 사실 아주 작은 기여에 불과함
      Google에서 일할 때 Google 인프라를 이용해 단백질 설계와 초기 신약 탐색을 하자는 제안을 했고 리더십 반응도 좋았음. Google 리더십은 대체로 컴퓨터과학자들이라 첨단 생명과학 연구를 알고는 있지만 직접 하지는 못하고, Google 자원의 일부를 최신 기술 발전에 기여하는 데 쓰고 싶어 함. exacycle이 허용된 유일한 이유도 Urs가 단백질 설계로 세상을 구하는 데 조금이라도 도움이 될 수 있다고 생각했기 때문임. 다만 큰 단백질을 편향 없이 표본추출하느라 엄청난 전력을 낭비했기 때문에 좋은 접근은 아니었음
      솔직히 Google 본체는 이 작업이 적용되기에 좋은 곳은 아니라고 봄. 관심이 쉽게 흩어지고, 상용화에 반복적으로 실패하며, 무엇보다 잠재 파트너들이 Google이 자기 데이터를 훔치고 사업을 대체할까 봐 두려워함
    • 적어도 AlphaFold는 실제로 쓸 수 있다는 건 알고 있음. 미생물학자인 아내가 직장에서 몇 번 써봤다고 말했음. 수익화 모델이 뭔지, 연구실에서 라이선스를 받아야 했는지는 모르지만 과학자들이 쓰고 있는 건 맞음
      나는 취미로 바둑을 둠. AlphaGo나 그 후속 모델을 직접 쓸 수 있는 것 같지는 않지만, AlphaGo 공개 연구는 다른 강한 바둑 AI들에 영향을 줬음. 온라인 바둑 플랫폼들은 AI 대국과 인간 대국 분석을 제공하려고 이런 AI를 통합함. 프로 기사들도 AI에서 배운 내용을 자기 대국에 받아들이고 있고, 체스 오프닝에 해당하는 많은 전통 정석이 AI 대국의 통찰을 바탕으로 재검토되고 있음
    • Alphabet에는 의료 부문인 Verily가 있음: https://en.wikipedia.org/wiki/Verily
      약간 냉소적으로 보면, 엄청나게 부유한 사람 대부분은 더 오래 살고 싶어 할 것임
      더 직접적으로는 흥미롭고 관련성 높은 문제라 AI를 벤치마크하고 개선하는 도구가 됨. 현재의 가설은 언젠가 AI가 {무한한 부를 생성하거나 | 인류를 결핍 이후 사회로 이끌거나 | 인간을 제거해 모든 인간 문제를 해결할 것}이라는 쪽임
    • Novartis와 Eli Lilly와 30억 달러 계약을 맺은 것으로 알고 있음
    • 냉소적으로 보면, 검색 광고 시장에서의 지배력 때문에 규제받지 않으려고 다양한 제품과 서비스를 가진 다각화된 기술 회사처럼 보이려는 목적이 대부분일 수 있음

  • 분자생물학자가 답해주면 좋을 질문이 있음. 이런 도구로 특정 세포에만 결합하는 단백질 구조를 만들 수 있을까? 아니면 우리가 전에는 만들 수 없었던 유전자/구조용 단백질을 만드는 방법에 더 가까운가?
    지금 연구에서 다면발현에 관심이 많음. 가능한 한 많은 오믹스/QTL 측정값과 복합 형질에서 다면발현 효과를 매핑하는 일임. 이는 신약 개발에서 어떤 유전자/단백질에 집중할지 정하는 데 아주 도움이 됨
    약물의 문제는 사실 다면발현임. 단일 단백질이 몸 안에서 꽤 많은 일을 할 수 있는데, 인과적 하위 메커니즘을 통해서일 수도 있고(수직 다면발현), 서로 독립적으로 보이는 과정일 수도 있음(수평 다면발현). 그래서 부작용이나 해로운 효과가 너무 커져 많은 약물 표적이 제한됨
    이런 도구가 관심 영역에서만 somehow 결합하는 초특이적 단백질 구조를 만들 수 있다면 정말 거대한 돌파구가 될 것임

    • 특정 기능, 표적, 구조를 염두에 두고 단백질을 설계하는 내용을 더 알고 싶다면 검색어는 합리적 설계임
      https://en.m.wikipedia.org/wiki/Rational_design
    • 이 연구는 개별 단백질 결합 부위를 모델링하는 데 초점을 둠. 다면발현 효과와 표적 외 부작용은 개별 결합 부위를 넘어선 상호작용에서 생김. 그래서 이 도구만으로 질문한 방식대로 작용하는 단백질을 설계할 수 있을 것 같지는 않음. 전달 문제, 즉 단백질을 세포 안의 올바른 구획까지 어떻게 보낼 것인가도 별개로 남음
      다만 새로운 결합 도메인 설계를 다른 도구와 결합하면 이런 효과를 달성할 수도 있음. 특정 표면 단백질을 발현하는 세포 유형에 특이적인 항체로 코팅한 지질 나노입자를 공학적으로 만든다고 상상할 수 있음. 이 도구로 벡터의 항체 결합 도메인과 탑재 mRNA가 암호화하는 단백질을 둘 다 설계할 수도 있음. 모든 세포 유형에 이런 방식으로 도달하고 주소 지정할 수 있는 건 아니지만, 많은 세포 유형은 가능함
    • 원칙적으로는 가능하지만, 살아 있는 생물에서 단백질을 약물로 쓰는 데는 큰 한계와 도전이 있음. 소화를 피하려면 주사해야 하고, 단백질은 세포 안으로 그냥 통과할 수 없어서 어떤 방식으로든 들어가야 함
      인슐린 같은 현재의 펩타이드 약물은 세포 바깥 수용체에 결합하는 자연 소형 펩타이드 호르몬과 동일하거나 매우 비슷함. 다만 유전자치료로 세포 안에서 새로운 단백질 약물을 직접 발현시키는 가능성은 있음. 새로운 단백질은 면역 반응을 일으킬 가능성도 높아서, 그런 유전자치료는 백신처럼 그 반응 자체가 원하는 결과일 때 주로 유용함
    • 특정 구조에 높은 정확도로 결합하는 단백질을 만들 수는 있지만, 진정한 세포 특이성을 달성하고 원치 않는 다면발현 효과를 피하려면 단백질-단백질 상호작용 외에도 훨씬 많은 변수가 필요함
      이런 도구는 세포 특이성 문제를 단번에 해결한다기보다, 이전에는 “약물화 불가능”했던 단백질을 겨냥하는 능력을 넓히는 데 가깝다고 봄. 다만 여러 오믹스 수준에서 다면발현 효과를 포괄적으로 연구하는 것과 결합하면 더 표적화된 치료법을 개발하는 데 중요한 구성요소가 될 수 있음
      진짜 돌파구는 이런 단백질 설계 능력을 복잡한 생물 시스템에 대한 더 깊은 이해와 통합하고, 생체 내에서 새로운 단백질을 정밀하게 전달·조절하는 전략을 개발할 때 나올 것임
    • 전문가는 아니지만, 활성화에 두 개의 수용체가 필요한 단백질을 상상할 수 있음. 하나는 관심 있는 세포에만 존재하는 단백질에 결합하고, 다른 하나는 실제 표적에 결합하는 식임

  • 생물학 쪽 사람들에게 질문이 있음. 이 글의 즐거움을 빼앗으려는 건 아니지만, 최근 특정 유전 표지자를 통해 인구의 일부만 겨냥하는 바이러스 같은 것을 공학적으로 만드는 데 우리가 얼마나 가까운지 궁금해졌음
    이런 기술이 범용화되는 건 LLM 안전성 논의보다 훨씬 더 무섭게 느껴짐

    • 단백질을 만드는 일은 생명이나 바이러스를 설계하는 것과 전혀 다름. 거의 관련도 없음

  • 최근 AlphaFold 3의 오류에 대한 영상을 봤음
    https://www.youtube.com/watch?v=E61wJXlENoE

    • 그 영상은 AlphaFold가 단백질끼리 어떻게 결합하는지 예측하는 데는 약하지만, 개별 단백질 구조 예측은 꽤 잘한다고 말함. 이는 예상 가능한 결과임. AlphaFold는 항체/항원 결합을 예측하도록 설계된 것이 아니기 때문임. 이제 AlphaProteo가 바로 그 문제를 풀려고 하는 것임
      또한 영상 끝에서 말하듯 AlphaFold는 자신이 이 작업을 못 한다는 사실을 잘 알고 있고, 단백질들의 상대적 위치 정확도에 대해 매우 낮은 신뢰도를 출력해 그 사실을 전달함. 그래서 이 영상이 뭘 증명하려는지 잘 모르겠음

  • 흥미로운 작업이지만 일부러 간과된 게 있는 것 같음. 단백질을 만드는 일은 어렵고, 이 서열들 중 얼마나 많은 수가 예측한 3차원 구조로 접혔는지도 불명확함
    소분자 합성은 여전히 단백질 치료제보다 쉽고, 싸고, 확장 가능함. 최신 소분자-단백질 상호작용 모델을 개선하는 데 집중했다면 더 큰 임팩트가 있었을 것 같음

    • “이 서열들 중 얼마나 많은 수가 예측한 3차원 구조로 접혔는지 불명확하다”는 부분에 대해, 백서에는 X선 결정학이나 극저온 전자현미경으로 확인한 성공 사례들이 나와 있음
답변달기