알츠하이머의 근본 원인, 연구 결과 뇌세포 내 지방 축적일 수 있음을 시사

알츠하이머의 근본 원인은 뇌세포 내 지방 축적일 수 있음, 연구 제안

• 스탠포드 대학교 의과대학 소속의 신경학자, 줄기세포 전문가, 분자생물학자로 구성된 팀이 뇌세포 내 지방 축적이 알츠하이머병의 근본 원인일 수 있다는 증거를 발견함.
• 이 연구는 Nature 저널에 게재되었으며, 이전 연구들은 알츠하이머병이 신경세포 사이에 성장하는 베타-아밀로이드의 축적에 의해 발생한다고 제안함.
• 연구팀은 APOE 유전자의 기능에 주목했는데, 이 유전자는 뇌세포로 지방 방울을 운반하는 데 관여하는 단백질을 코딩한다고 알려져 있음.

연구 방법 및 발견

• 연구팀은 APOE 유전자 변이가 알츠하이머병 발병 위험에 차이를 가져올지 궁금해하며 몇 가지 실험을 수행함.
• 첫 번째 실험에서는 단일 세포 RNA 시퀀싱을 사용하여 시험 신경세포 내의 단백질을 식별하고, 이를 알츠하이머병으로 사망한 사람들의 조직 샘플에 적용함.
• APOE4 유전자를 가진 사람들의 뇌에서는 뇌세포로 지방 방울을 이동시키는 효소 유형을 가진 더 많은 면역 세포가 발견되었음.
• 또 다른 실험에서는 APOE4 또는 APOE3 변이를 가진 사람들의 뇌세포에 아밀로이드를 적용했을 때, 세포가 더 많은 지방을 축적하는 것을 발견함.

연구 결과의 의미

• 연구자들은 아밀로이드의 뇌 내 축적이 뇌세포로 지방을 밀어 넣는 것을 촉발시켜 알츠하이머병으로 이어진다는 결과를 제시함.

GN⁺의 의견

• 이 연구는 알츠하이머병의 새로운 치료법 개발에 중요한 기여를 할 수 있음. 현재의 치료법은 주로 베타-아밀로이드와 타우 단백질의 축적을 줄이는 데 초점을 맞추고 있지만, 이 연구는 지방 축적이라는 새로운 타겟을 제시함.
• 알츠하이머병의 복잡성을 고려할 때, 단일 원인에 초점을 맞춘 치료법이 효과적일지는 불확실함. 다양한 원인과 병리학적 특징을 동시에 다루는 다각적인 접근이 필요할 수 있음.
• 이 연구는 알츠하이머병의 조기 진단과 예방에도 영향을 미칠 수 있음. APOE 유전자 변이에 따른 지방 축적 경향을 이해하면, 위험도가 높은 개인을 조기에 식별하고 개입할 수 있는 가능성을 열어줌.
• 비슷한 기능을 가진 다른 프로젝트나 제품으로는, 뇌 이미징 기술을 이용하여 아밀로이드와 타우 단백질의 축적을 시각화하는 PET 스캔이 있음. 이 기술은 현재 알츠하이머병 진단에 널리 사용되고 있음.
• 이 기술을 도입할 때 고려해야 할 사항으로는, 지방 축적을 정확히 측정하고 모니터링할 수 있는 새로운 생체 마커나 이미징 기법의 개발이 필요함. 이 기술을 선택함으로써 얻을 수 있는 이점은 알츠하이머병의 새로운 치료 목표 발견과 조기 진단의 정확도 향상이 될 수 있음.

[GN⁺]

Hacker News 의견들

• 전직 알츠하이머 연구자로서 이건 정말 큰 일임. APOE 위험, 미세아교세포 같은 여러 단서를 하나로 묶고, 꽤 설득력 있는 이론을 제시함
  전 세계 연구실들이 이걸 어떻게 약물 표적으로 만들지 알아내려고 밤늦게까지 매달리고 있을 것임

  • CYP21A2에 대한 생각이 궁금함
    CYP21A2가 하나만 작동해서 비정형적인 부신 기능을 보이는 사람들을 연구해 왔는데, 이들의 DNA에도 알츠하이머와 관련된 유전 변이가 모두 있었고 일부는 이 경우 유리하게 작용했음. CYP21A2가 하나인 집안의 가계도를 물어보면 알츠하이머로 사망한 조상을 들은 적이 아직 없지만, CYP21A2가 두 개 정상이고 다른 전형적인 알츠하이머 유전 요인을 가진 가족들이 알츠하이머에 걸렸음. CYP21A2가 세 개인 경우에는 거의 항상 알츠하이머가 생기고, 고코르티솔혈증도 동반됨
    무증상 고코르티솔혈증은 오래전부터 알츠하이머와 관련이 있었음. CYP21A2 결핍과 낮은 알츠하이머 발생률은 거의 다뤄지지 않는데, 무증상 고코르티솔혈증이 아니라 무증상 저코르티솔혈증과 관련된다는 사실 정도만 알려져 있음
    알려진 알츠하이머 간접 조기 예방책은 모두 무증상 고코르티솔혈증에서 무증상 저코르티솔혈증 쪽으로 이동시키는 결과를 냄. 원래 연구하려던 분야는 아니었지만 패턴이 흥미로워서 의견이 궁금함
  • 물만 마시는 단식이 알츠하이머를 막거나 심지어 퇴행시키는 데 좋은 방법인지, 또는 필요한 방법인지 궁금함
    케톤식 같은 항염 식단은 알츠하이머의 약 5가지 근본 원인 중 하나로 알려진 염증을 줄이는 데 유익하다고 알려져 있음. 물 단식은 염증을 가능한 한 낮출 뿐 아니라 지방 저장분을 더 많이 쓰게 만들 텐데, 그게 뇌의 지방 축적까지 포함하는지는 모르겠음
  • 어떤 종류의 지방인지 궁금함. 지방을 너무 많이 먹지 않으면 피할 수 있는 성격의 것인지?
  • 어쩌면 바보 같은 질문일 수 있지만, 뇌 조직 검사에서 왜 더 일찍 발견되지 않았는지 궁금함

• 이 결과는 알츠하이머가 뇌의 인슐린 저항성과 밀접하다는 가설을 강화하는 것 아닌가? 일부가 제3형 당뇨병이라고 부르는 것 말임
  인슐린 저항성의 특징 중 하나가 미토콘드리아 가까이에 지질 방울이 존재하는 것이라서 묻는 것임 [0]
  [0] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10455923/

  • 건강한 성인과 비교했을 때, 미토콘드리아 근처의 근육 내 지질 방울 저장이 늘어나는 흥미로운 역설이 있음: 1) 비만인 사람, 2) 제2형 당뇨병 환자, 3) 지구력 운동을 하는 사람
    그런데 3번은 1번과 2번을 강하게 예방함. 가장 설득력 있게 본 설명은 지질 방울이 왜 축적되는지가 핵심 차이라는 것임 [1]
    [1] https://link.springer.com/article/10.1007/s00424-005-1509-0
  • 수면 문제(수면무호흡 같은 것)는 인슐린 저항성과 체중 증가에 영향을 줌. 잠을 못 자는 것이 알츠하이머와 상관된다는 다른 증거와도 맞물림
    그래서 지방 축적은 다른 경로로도 연결될 수 있음
  • 저자들은 이렇게 추정함 [1]:

    A recent report showed that innate immune triggers (for example, Escherichia coli and Salmonella) induce LD formation in peripheral macrophages as part of an evolutionarily conserved antimicrobial defence in which LDs coated with antimicrobial proteins, such as cathelicidin (CAMP), kill bacteria8. We speculate that a similar programme can be triggered in human microglia exposed to Aβ, LPS and other innate immune activators and disrupt brain homeostasis. Protein aggregates found in other neurodegenerative diseases may trigger the LDAM state. For example, alpha-synuclein binding to TLR2 and TLR5 induces microglial NLRP3 inflammasome activation, which is a shared signature seen in LDAM36. Given that we recently identified that LDAM are abundant in the ageing mouse brain, LDAMs may also be triggered by hitherto unknown protein aggregates and innate immune activators which accumulate with age. Interestingly, the most enriched pathway in human LD-containing iMGs is ‘cellular senescence’, similar to lipid-laden ‘foamy macrophages’ in atherosclerosis which have a senescent phenotype and are drivers of pathology37. Perhaps in the natural ageing of various organs, LD-accumulating tissue-resident macrophages represent a general class of senescent myeloid cells which are drivers of tissue inflammation.
    원인은 여러 가지일 수 있고, 이 상태로 이어지는 경로도 여러 개일 수 있음
    [1] https://www.nature.com/articles/s41586-024-07185-7#Sec6

  • 그 가설이 강화된다면 그다음은 무엇인지 궁금함. 식단, 운동, 수면 같은 기본적인 것 말고 할 수 있는 일이 있는가?
  • 지금 베르베린을 먹고 있음
    여러 연구에서 베르베린이 제2형 당뇨병 환자의 혈당을 크게 낮출 수 있다고 나옴. 여러 기전으로 작용하는 듯하고, 인슐린 저항성을 낮춰 혈당을 낮추는 호르몬인 인슐린이 더 잘 작동하게 도울 수 있음

• 이 연구 요약은 조심해서 해석해야 함
  PubPeer의 논문 심사 코멘트에는 결과를 의심하게 만드는 몇 가지 분석상 문제가 올라와 있음:
  https://pubpeer.com/publications/59F515775D10D854ABB7F4B31D4...

  • 처음 두 그래프의 대조군이 같아 보이고, 그 점이 지적되어 있음 [0]
    다만 실제로 같아야 하는 대조군일 수도 있음. 저자들이 서로 다른 두 결과 집합을 비교하는 데 같은 대조군을 써도 되는 이유를 더 명확히 보여주면 될지도 모름
    [0] https://pubpeer.com/publications/59F515775D10D854ABB7F4B31D4...

• 제목을 “뇌세포 지방과 알츠하이머의 연관성이 새 치료법의 길을 열 수 있다” 정도로 바꾸면 좋겠음
  대신 링크할 수 있는 원래 Nature 논문도 여기 있음: https://www.nature.com/articles/s41586-024-07185-7

• 그래서 단식이 때때로 해결책처럼 보이는 이유가 이건가?
  단순화하면, 적은 열량은 적은 지방이고 과잉 열량은 더 많은 지방이라는 식인가?

  • 단식이 해결책처럼 보이는 이유는 단식 상태에서는 몸이 인슐린을 만들 필요가 없기 때문임. 지방을 세포 안으로 밀어 넣는 데 인슐린이 필요함
    췌장이 쉬고, 장기간 인슐린 없는 휴가를 보내면 감수성이 좋아질 수도 있음
  • Nature 논문에 따르면 이건 특정 “지방” 입자가 침입한 미생물을 막는 데 도움을 준다고 추정되는 면역계 기전임
    그래서 시작할 때 지방이 얼마나 있느냐는 별 상관이 없음. 면역계가 일을 하는 능력을 쉽게 줄일 수 없고, 설령 이 특정 면역 반응을 어떻게든 막더라도 그 결과 치매가 늘지 줄지는 전혀 명확하지 않음
  • 체중 감량 외에도 단식은 뇌의 활성화된 미세아교세포를 줄일 수 있고, 연구에서 미세아교세포가 언급된 만큼 여기에 어느 정도 역할을 할 수 있음
  • 표현은 더 잘 다듬는 게 좋겠음. 단식은 자가포식 때문에 도움이 된다고 보며, 이 연구와 정확히 같은 맥락은 아닌 것 같음
    자가포식은 단백질도 제거한다고 알고 있음

• GLP-1 유사체가 도움이 될 수 있음. 혈액-뇌 장벽을 통과하고 뇌의 GLP-1 수용체를 자극할 수 있음 [1]
  알츠하이머병 증상 개선을 보인 연구도 있음 [2]
  [1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11931352/
  [2] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221287782...

  • GLP-1은 확실히 혈액-뇌 장벽을 통과함. GABA성 중추신경계에 영향을 줘 배고프지 않게 만들고, 그래서 덜 먹고 체중이 줄어드는 방식으로 작동함
    독립적으로 몸을 더 날씬하게 만드는 효과가 있는 건 아님. 기본적으로 체중을 줄이라는 얘기라면 동의함

• 이모가 알츠하이머 증상을 보이기 시작했고, 할아버지도 알츠하이머로 돌아가셨음. 이 병을 예방하거나 늦추기 위해 할 수 있는 일이 있을까?

  • 확실하진 않지만 하나의 가능성은 있음
    아버지는 치매로 돌아가셨고, 그게 받은 최선의 진단이었음. MRI 검사를 받으려 하지 않으셨음
    치아 상태가 매우 나빴고 감염도 심했음. 구강 위생 불량과 알츠하이머의 연관성이 있음
    https://www.health.harvard.edu/mind-and-mood/good-oral-healt...
    이걸 더 일찍 알았다면 나쁜 치아를 뽑게 더 강하게 권하고 워터픽을 쓰게 했을 것임. 아버지가 예방 가능한 병으로 돌아가신 건 아닌지 걱정됨
  • 먼저 유전적 소인이 있는지 아는 게 좋음. 상용 DNA 검사 대부분은 APOE4 변이를 검사하는 것으로 알고 있음
    그다음 Dr. Dale Bredesen의 연구를 읽어보겠음. 그는 알츠하이머로 이어질 수 있는 기저 요인을 모두 매핑하고, 이 병과 관련된 표지자를 검사하고 치료하는 방법을 연구해 왔음
    그에 따르면 알츠하이머병은 구멍이 가득한 지붕과 같아서, 각각의 구멍을 검사하고 치료해 새지 않게 해야 함
  • ASCVD와 비슷하게 알츠하이머도 나타나기까지 수십 년이 걸리고, 전통적으로 건강한 생활습관으로 여겨지는 것들이 지연이나 예방에 도움이 됨. 식단, 수면, 운동 같은 것들임
    안타깝게도 증상이 보이기 시작했다면 이미 꽤 늦은 단계임
  • Leqembi가 FDA 승인을 받은 유일한 질병 조절제임. 치매 진행을 약 6개월 늦추는 다른 약들도 몇 가지 있음
  • 몇 년 전 논문에서, 사후 부검 중 정신적으로 활발히 지낸 사람들에게서 알츠하이머가 “수리”된 흔적을 발견했다는 내용을 본 적이 있음
    일화적으로도 우리 가족 중 알츠하이머가 생긴 사람들은 발병 전 깊이 있게 머리를 쓰는 활동을 멈췄음. 물론 만병통치약은 아니겠지만 공유해 봄

• 또 다른 이론은 알츠하이머가 뇌가 인슐린 저항성을 갖게 되면서 생긴다는 것임. 일부 연구자는 알츠하이머를 제3형 당뇨병이라고 불러야 한다고까지 주장함

• 지방세포 침윤은 줄기세포 니치가 최종 세포인 아교세포나 뉴런으로 완전히 전환되지 않을 때 발생함
  그렇다면 TZD가 올바른 분화를 촉진하는 데 효과적일 수 있음을 시사함